.
https://link.springer.com/article/10.1007/s00739-021-00707-2

Einleitung

In den letzten Jahren wurde dem Eisen im Gehirn und seiner Rolle in der multiplen Sklerose (MS), einer chronisch-entzündlichen Erkrankung mit zentralnervösen Entmarkungsläsionen, in der Forschung verstärkt Aufmerksamkeit geschenkt. Dies ist vor allem den Fortschritten in der Magnetresonanztomographie (MRT) geschuldet. Aber auch im Bereich der Neuropathologie, also der Untersuchung des postmortalen Gehirns mithilfe histologischer Techniken, wurden neue Methoden der Eisendarstellungen angewandt, auf Basis derer eine bessere histologische Charakterisierung des Eisens in der multiplen Sklerose möglich wurde. Diese Untersuchungen zeigen, dass das Eisen im Gehirn von MS-Patienten sowohl diagnostisch genutzt werden kann als auch pathogenetische Relevanz hat und unser Verständnis für die Erkrankung vertieft.
Eisen im Gehirn – notwendig, aber potenziell toxisch

Wie alle Organe benötigt auch das Gehirn für seine Funktionen Eisen. Auf zellulärer Ebene ist Eisen in der Atmungskette von Mitochondrien essenziell, die im Gehirn besonders zahlreich in Nervenzellen und deren Fortsätzen sowie Oligodendrozyten, die das zentralnervöse Myelin bilden, anzutreffen sind. Zudem wird Eisen für eine Reihe metabolischer Prozesse, beispielsweise für die Bildung der Myelinscheiden sowie für die Synthese des Dopamins durch das Enzym Tyrosin-Hydroxylase von den Zellen eingesetzt. Grundlage dieser vielfältigen Funktionen ist die Fähigkeit zur Elektronenaufnahme und -abgabe des Übergangsmetalls Eisen. Diese Eigenschaften begründen auch seine potenzielle Toxizität, wobei es in ungebundener, freier Form die Bildung von Sauerstoffradikalen katalysieren kann und so zu sogenanntem oxidativem Schaden führt, für den das Gehirn aufgrund seines hohen Lipidgehalts und seiner Abhängigkeit von oxidativ bereitgestellter Energie durch die Mitochondrien besonders vulnerabel ist.

So sind denn auch eine Reihe von Schutzmechanismen vor eiseninduziertem Radikalschaden im Gehirn aktiv, die jedoch durch die Krankheitsprozesse bei der MS teils unterbunden werden. Ein antioxidativer Schutzmechanismus ist die Speicherung von Eisen im Protein Ferritin, das solcherart im Gehirn besonders im Myelin und in den myelinbildenden Oligodendrozyten sicher gelagert ist. Nun führt die Erkrankung MS zu vergleichsweise selektiver immunvermittelter Destruktion von Myelin und Oligodendrozyten. Wiewohl beschädigtes Myelin gerade in der MS mit hoher Effizienz und Schnelligkeit von Fresszellen, den Makrophagen, aufgenommen und abgeräumt wird, lassen sich geringe Mengen an zweiwertigem, prooxidativem Eisen im Extrazellulärraum, also dort, wo es Schaden anrichten kann, in neu entstehenden, aktiven MS-Herden histologisch nachweisen. Diese Beobachtungen lassen den Schluss zu, dass die Akuität der Prozesse bei der Entstehung neuer MS-Herde zu einer unkontrollierten Freisetzung zumindest geringer Mengen an Eisen führt, was teilweise den beobachtbaren oxidativen Schaden in MS-Herden erklärt.
Multiple Sklerose – transiente versus persistente MS-Läsionen

Neu entstandene MS-Läsionen heilen zu einem Teil innerhalb weniger Tage oder Wochen ab – es kommt zur sogenannten Remyelinisierung, also Wiederherstellung der Myelinscheiden rund um die Nervenfaserfortsätze in den Läsionen. Der andere Teil neu entstandener Läsionen bleibt jedoch bestehen. Die Entzündung, die im Frühstadium im gesamten Läsionsareal zu finden war, verlagert sich hierbei an die Ränder der solcherart über Jahre chronifizierenden Läsion. Nun lassen sich mehrere Vorgänge beobachten: Einerseits verbleiben die Nervenfaserfortsätze, auch Axone genannt, im Zentrum der Läsion für Monate oder Jahre ohne das sie schützende Myelin. Dies führt zu einem schleichenden Untergang von einigen dieser Axone und trägt zu der bei MS nachgewiesenen etwas akzelerierten Hirnatrophie bei. Andererseits führt die an den Rand verlagerte Entzündung zu einem kontinuierlichen, langsamen Abbau des Myelins und somit zu einer langsamen Expansion der Läsion. Schließlich akkumuliert am entzündlich aktiven Rand von etwa der Hälfte dieser Läsionen Eisen in Fresszellen, also in den vorhin schon erwähnten Makrophagen.
Eisen am Rand persistenter, langsam expandierender MS-Läsionen

Nun haben Forschungen von uns und anderen Kolleginnen und Kollegen gezeigt, dass dieses in Zellen akkumulierte Eisen durch seine paramagnetischen Eigenschaften sehr gut durch eisensensitive MRT-Sequenzen nachweisbar ist [1,2,3]. Dies ist insbesondere bei MRT-Geräten mit hohen Feldstärken, etwa 7 Tesla, der Fall. Aber auch die breiter zugänglichen 3‑Tesla-Geräte besitzen genug Feldstärke, um dieses Eisen ausreichend sensitiv darzustellen [4]. Die besagten eisensensitiven Sequenzen, so etwa die jüngste Entwicklung der „quantitativen Suszeptibilitätsbildgebung“ (QSM) [5], vereinen hierbei eine hohe Sensitivität für Eisen mit einer sehr guten strukturellen Auflösung, die durch ein hohes Signal-zu-Rauschen-Verhältnis der MRT-Sequenzen ermöglicht wird. In einer über sieben Jahre laufenden Longitudinalstudie an MS-Patienten, die an der Medizinischen Universität Wien durchgeführt wurde, haben wir Daten von 33 MS-Patienten gesammelt [6]. Hierbei konnten wir die langsame Expansion der Eisenringläsionen erstmals nachweisen [7]. Dabei machten wir uns die hohe Genauigkeit der Definierung des eigentlichen Läsionsrands durch den Eisenring im MRT zunutze. Die Expansion der MS-Läsionen ist jedoch nicht nur langsam, sondern auch transient und begrenzt. Nach mehreren Jahren schwächt sich nämlich das Eisenringsignal rund um die Läsionen ab, und die Expansion der Läsionen kommt zum Erliegen. Des Weiteren konnten wir in begleitenden histologischen Untersuchungen zeigen, dass die Eisenringläsionen keine Anzeichen einer Remyelinisierung zeigen. Umgekehrt akkumulieren remyelinisierte Läsionen am Rand keine auch nur geringen Mengen von Eisen. Dies erlaubt den Schluss, dass der Eisenring sehr spezifisch das Fehlen der Remyelinisierung anzeigt. Ob das Eisen hierfür auch pathogenetisch ursächlich eine Rolle spielt, etwa über den Einfluss auf die entzündlichen Eigenschaften der eisenspeichernden Makrophagen, wird in laufenden Untersuchungen geklärt.