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Ist die MS eine Autoimmunerkrankung?


Dass die MS eine Autoimmunerkrankung sein soll, ist nicht unbedingt naheliegend, darum wollen wir ein Blick darauf werfen, wie es zu dieser Annahme gekommen ist. Ganz zu Beginn standen zwei Beobachtungen, die schon Charcot gemacht hatte: Der MS-Herd ist charakterisiert durch einen Zerfall von Myelin, und er ist durchsetzt von Lymphozyten.

Dieses sogenannte entzündliche Infiltrat wurde nicht als akute, sondern als eher chronische Entzündung gedeutet, weil es (wie bei der Tuberkulose) überwiegend aus Lymphozyten bestand. Da es immer perivaskulär lag, also um die Hirngefäße herum, vermutete man, aus ihnen seien aus irgendeinem Grund Lymphozyten ausgetreten und hätten das angrenzende Hirngewebe mitsamt seinen Myelinscheiden zerstört.

Unter dem Mikroskop schien alles klar zu sein, aber es gelang nicht, den genauen Mechanismus für die Veränderungen herauszufinden. Vieles wurde angeschuldigt: Hysterie, unterdrückte Ängste, Schweiß, der nicht über die Schweißdrüsen nach außen, sondern nach innen ins Gehirn abgesondert wird, Thrombosen in Hirnvenen, und nicht zuletzt geheimnisvolle MS-Erreger wie z.B. die Spirochäten?

Aber letztendlich blieben alle Erklärungsversuche unbefriedigend.

Dann kamen in engem zeitlichen Zusammenhang zwei Dinge zusammen: die Komplikationen der Tollwutschutzimpfung und die Entdeckung der Ursache der Myasthenia gravis pseudoparalytica. Ich möchte beide kurz besprechen.

Die Tollwutschutzimpfung und ihre Komplikationen

1885 impfte der französische Chemiker Louis Pasteur ein Kind, das von einem tollwütigen Hund gebissen worden war. Es handelte sich um einen neunjährigen Bäckersohn und Pasteur benutzte einen Impfstoff, den er aus abgeschwächten Tollwutviren hergestellt hatte, die sich im Gehirn und Rückenmark von Kaninchen vermehrt hatten, und an dem er seit Jahren herumexperimentierte, ohne mit dem Ergebnis bisher ganz zufrieden gewesen zu sein. Trotzdem überlebte der Junge, was einem Wunder gleichkam.

In der Folgezeit, also gegen Ende des 19. Jahrhunderts, kam es jedoch in einzelnen Fällen zu schwerwiegenden Komplikationen: Wenige Tage bis Wochen nach der Impfung entwickelten die Betroffenen Lähmungserscheinungen, Taubheitsgefühle und Hirnnervenausfälle. Man sprach von einer postvakzinalen Encephalomyelitis, d.h. einer Entzündung des Gehirns und des Rückenmarks (= Encephalomyelitis), die nach der Impfung (= postvakzinal) auftrat und oft so dramatisch verlief, dass die Betroffenen daran starben oder nur mit schweren Behinderungen überlebten.
Obwohl weder das klinische Bild, noch die mikroskopisch nachweisbaren Hirnveränderungen eine Ähnlichkeit mit der Tollwut hatten, wurden die Impfkomplikationen fast ein halbes Jahrhundert lang auf das abgeschwächte Tollwutvirus zurückgeführt, das möglicherweise nicht schwach genug gemacht worden war, bis Rivers 1937 eine erstaunliche Entdeckung machte: Affen, denen nur das Rückenmarksgewebe von Kaninchen injiziert wurde, entwickelten Symptome, die mit der oben beschriebenen Impfreaktion identisch waren, obwohl die Injektionen frei von Tollwutviren waren.

Die Myasthenia gravis pseudoparalytica

Nun zur zweiten wichtigen Entdeckung. 1935 hatte eine Forschergruppe um Henry Dale gezeigt, dass es eine spezielle Verbindung zwischen Nerv und Muskel gibt. Bis zu dieser Zeit hatte man sich das etwa so vorgestellt, dass ein Nerv immer dünner wird und schließlich mit vielen Verästelungen im Muskelgewebe endet. Dale erkannte, dass der Mechanismus ein anderer war: Ein Nerv gibt einen Impuls ab, der sozusagen in Form eines chemischen Botenstoffes durch einen synaptischen Spalt schwimmt, um dann an der Membran des Muskels anzudocken, was zu dessen Kontraktion führt. Sie identifizierten den Neurotransmitter als Acetylcholin.

Genau dieses Acetylcholin wird durch das Pfeilgift Curare blockiert und führt so zum Tode.

Nun gab es eine seltene Krankheit, die Myasthenia gravis pseudoparalytica, und einer Ärztin, nämlich Mary Walker, fiel auf, dass sie ziemlich ähnlich aussah wie eine Curare-Vergiftung. Heimlich und gegen den Widerstand ihres Chefs behandelte sie einen Patienten mit dieser Erkrankung mit einem Cholinesterasehemmer, also einem Medikament, das den enzymatischen Abbau von Acetylcholin hemmt, und damit die Konzentration im synaptischen Spalt erhöht. Sie hatte Erfolg, und damit war die erste Autoimmunkrankheit entdeckt - und eine neue Krankheitsursache.

Die Entstehung der Autoimmun-Hypothese

Zurück zur postvakzinalen Encephalomyelitis. Mit den Lähmungen und Gefühlsstörungen erinnerte sie vage an die MS und auch die entzündlichen Veränderungen im Gehirn wiesen Ähnlichkeiten zwischen beiden Erkrankungen auf. Jetzt musste man nur noch eins und eins zusammenzählen, um zu dem Schluss zu kommen, auch bei der MS könnte es sich um eine Überreaktion des Immunsystems gegen die artfremde weiße Hirnsubstanz handeln, denn im Impfstoff war immer beides: die Tollwutviren und die Verunreinigungen aus dem Kaninchengehirn. Aus irgendeinem Grund hielten die Lymphozyten das eigene Myelin für einen Fremdkörper.

Das Tiermodell der MS

Es war nur noch eine Frage der Zeit, bis man ein Tiermodell der MS entwickelte, die experimentelle allergische Encephalomyelitis (EAE), denn man wollte ja lieber an Tieren als an Menschen experimentieren. Aber weil nur wenige Tiere eine Encephalomyelitis entwickelten, musste man 'nachhelfen', indem man ihnen nicht nur artfremdes Myelin spritzte, sondern dieses auch noch mit Motorenöl und Tuberkelbakterien vermischte. Selbst dieser grausige Cocktail hatte nur in einigen Fällen den erwünschten Erfolg, und heutzutage benutzt man Ratten, Goldhamster und Pinseläffchen, die man genetisch verändert hat, damit sie 'anfälliger' für die EAE werden.

Es gibt keine Lymphozyten im Gehirn

So spannend wie die Geschichte ist, sie ist noch nicht ganz zuende. Es kam zu etwas, wovon ich als Student in den 70er Jahren noch nichts geahnt hatte. Vielleicht war ich ja nicht aufmerksam genug, aber viele Dinge waren damals eben noch nicht bekannt, z.B. dass kein Lymphgefäßsystem im Gehirn existiert und dass es normalerweise keine Lymphozyten im Gehirn gibt. Sie müssen erst über einen komplizierten Mechanismus aus dem Blut durch die Blut-Hirn-Schranke (BHS) hindurch ins Gehirn eingeschleust werden. Als dies nach und nach bekannt wurde, setzte sich folgende Annahme durch: Lymphozyten sind bei ihrer ‚Geburt’ in z.B. der Thymusdrüse noch 'dumm' und müssen erzogen werden. Die Erziehung erfolgt im Wesentlichen dadurch, dass alle Lymphozyten, die gegen körpereigenes Gewebe gerichtet sind, durch die erdrückende Übermacht abgetötet werden, so dass nur die Lymphozyten überleben, die das körpereigene Gewebe tolerieren und nur gegen fremdes Eiweiß gerichtet sind.

Und jetzt kommt der Clou! Wenn nämlich Lymphozyten normalerweise nicht in das Gehirn eindringen können, dann können sie auch nicht lernen, dass das Myelin eine körpereigene Substanz ist! Man spricht von ‚Reservaten’, innerhalb derer das Immunsystem teilweise außer Gefecht gesetzt wird. So kam man übrigens auf Natalizumab (Tysabri®), ein Eiweiß, das die BHS dicht macht.

Die aktuelle MS-Theorie

Nun haben wir alles zusammen, was wir brauchen. Unsere heutigen Vorstellungen vom Ablauf der immunologischen Vorgänge bei der MS beruhen im Wesentlichen auf der Erforschung dieser künstlich bei Tieren erzeugten Krankheit. Danach sind im Wesentlichen fünf Schritte zu unterscheiden: Ein Virus oder ein anderer Erreger stimulieren im peripheren Blut T-Lymphozyten, die spezifisch gegen Bestandteile der weißen Hirnsubstanz gerichtet sind. Als nächster Schritt bleiben die aktivierten Zellen an der Innenhaut der Hirngefäße „kleben“, durchdringen die Blut-Hirn-Schranke und erfahren im Gehirn bzw. im Rückenmark eine zusätzliche Steigerung ihrer Aktivität, wenn sie mit Astrozyten in Kontakt kommen, die ihnen auf ihrer Oberfläche Myelinbestandteile präsentieren. Sie werden zu Killerzellen. Daraufhin setzen sie Zytokine, wie z.B. das Gamma-Interferon, frei, die zu einer Entzündungskaskade führen, an deren Ende die herdförmige Zerstörung der weißem Hirnsubstanz steht.

Schon immer hat die Beschreibung des Geschehens von militärischen Begriffen gewimmelt. Da ist von warriors = Krieger die Rede, von Lockstoffen und Tregs, das sind Immunzellen, die die Funktion aggressiver Immunzellen unterdrücken, und man spricht von einem amoklaufenden Immunsystem oder Erregern, die das Immunsystem in die Irre leiten.

Ich möchte das Ganze am Beispiel eines aktuellen Medikaments verdeutlichen, dem Daclizumab. Wenn T-Lymphozyten aktiviert, also zu Killerzellen werden, dann wachsen auf ihrer Zelloberfläche die sogenannten Interleukin-2-Rezeptoren (IL-2-Rezeptoren), und diese erkennen das Myelin, das sie vernichten wollen. Aber die IL-2-Rezeptoren haben eine alpha-Untereinheit (CD25), und genau die soll durch Daclizumal blockiert werden, womit die Killerzellen das Myelin nicht mehr erkennen und auch nicht zerstören können.

Wie dem auch sei: Die Immuntheorie und vor allem die Autoimmunhypothese sind so kompliziert geworden, dass sie niemand mehr so richtig versteht.

Ist die experimentelle allergische Encephalomyelitis ein geeignetes MS-Modell?

In letzter Zeit werden kritische Stimmen immer lauter, dass die EAE zwar ein Modell für die sogenannte ADEM (acute demyelinisating encephalomyelitis), eine dramatisch und ohne Schübe verlaufende Sonderform der MS sei, aber mit der MS im eigentlichen Sinn nichts zu tun habe. Tatsächlich hat die EAE eine Reihe von Schönheitsfehlern. Es gibt nämlich im Tierreich keine MS, und man muss sich fragen, ob eine krankhafte Reaktion, die auf eine sehr künstliche Weise bei Tieren provoziert wird, mit dem Wesen der menschlichen MS etwas gemeinsam haben kann. Wie wir oben gesehen haben, gelang es nur bei einem kleinen Teil der Tiere, durch die Injektion von artfremdem Hirngewebe allein eine Entzündung hervorzurufen, und außerdem wiesen die histopathologischen Veränderungen nur geringe Ähnlichkeiten mit MS-Herden aufwiesen. Hinzu kommt, dass die Tiere schon nach wenigen Tagen erkrankten, und nicht, wie im Falle der MS, erst nach langer Latenzzeit, und nicht zuletzt verläuft die EAE (außer bei genetisch veränderten Meerschweinchen und Pinseläffchen) weder schubförmig noch chronisch.

Warum es Zweifel an der Autoimmun-Hypothese gibt.

Aber das ist nicht das einzige Bedenken! Wir kommen zurück zum Anfang der Geschichte. Sie begann mit den Lymphozyten, die zuhauf in den MS-Herden gefunden wurden. Es war naheliegend, daraus den Schluss zu ziehen, dass die MS eine Entzündungskrankheit sei und zwar eher eine chronische als eine akute. Aber könnte es nicht sein, dass man die Lymphozyteninvasion missdeutet hätte?

Im Februar 2004 erschien in den Annals of Neurology eine histopathologische Studie. Der angesehene Neuropathologe Prineas untersuchte die Hirngewebsprobe eines 14jährigen Mädchens, das 17 Stunden nach dem Beginn eines Schubes verstorben war. Um Sie zu beruhigen: Ein MS-Schub, der zum Tod führt, ist zum Glück eine absolute Seltenheit. Er bot jedoch Prineas die einzigartige Möglichkeit, einen frischen MS-Herd in weniger als einem Tag histologisch zu untersuchen. Hätte die bisherige MS-Theorie gestimmt, dann hätte man unter dem Mikroskop eine Invasion von Lymphozyten finden müssen. Völlig überrascht musste Prineas jedoch feststellen, dass die Myelinscheiden im Herd intakt waren und jede Spur von Lymphozyten fehlte. Was er stattdessen sah, war der Untergang von Oligodendrozyten.

(Barnett MH, Prineas JW. Relapsing and remitting multiple sclerosis: Pathology of the newly forming lesion. Annals of Neurology; 55: 458-468)

Dieser Befund scheint die bisherige MS-Forschung auf den Kopf zu stellen. Eine naheliegende Schlussfolgerung ist, dass die Lymphozyten seit Jahrzehnten verkannt wurden und keineswegs die Schurken sind, für die sie bisher gehalten wurden. Sie stehen nicht am Anfang des Zerstörungsprozesses, sondern sind möglicherweise ganz im Gegenteil Träger von Reparaturmaßnahmen.

Wenn man es extrem formulieren will, kann man vielleicht Folgendes sagen: Wir sehen einen ‚Unfall’, z.B. einen Zugunfall und natürlich ist die Unfallstelle, wenn wir etwas später kommen, von Sanitätern und Polizeibeamten überschwemmt. Aber es wäre doch verrückt anzunehmen, die Rettungskräfte seien die Ursache für den Crash. Sie sind ‚sekundär’ gekommen, um Tote, Verletzte und die Trümmerteile wegzuschaffen.

Das ist in Kürze die Geschichte über die Autoimmunhypothese, wie ich sie erzählen würde.

 

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