Das neue Buch von Wolfgang Weihe, frisch aus der Druckerei.

Die Vorgänger waren für mich Standardwerke, die mich in meiner Distanz zur schulmedizinischen Standardbehandlung der Multiplen Sklerose bestätigten.

Die 6. Auflage ist um die aktuellen Therapien ergänzt

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Multiple Sklerose - Eine Einführung

Dr. Wolfgang Weihe
ISBN 978-3-933378-08-8
6. völlig überarbeitete Auflage (2018)

Buchbeschreibung des Verlags

Aus langjähriger MS-Forschung und dem täglichen Umgang mit MS-Patienten ist ein MS-Buch in einem neuen und ungewöhnlichen Stil entstanden. Verständlich und anschaulich durch viele Fallbeispiele gibt es eine umfassende Einführung in die Krankheit.

Der Ratgeber erscheint jetzt in der 6. Auflage und ist auf den neuesten Stand gebracht worden, wobei das aktuelle Stufenschema der DMSG eine besondere Berücksichtigung findet. Mit besonderer Sorgfalt wurden die neuen Medikamente Dimethylfumarat (Tecfidera®), Teriflunomid (Aubagio®), Fingolimod (Gilenya®), Alemtuzumab (Lemtrada®), Daclizumab (Zinbryta®), Cladribin (Mavenclad®)und natürlich Ocrelizumab (Orevus®) besprochen und die PML-Problematik ausgiebig erörtert.

Jeder, der mich ein bisschen kennt, weiß, wie schwer ich mich mit dem Computer und dem Internet tue. Ich hätte also schon aus diesen Gründen allein nie ein Buch schreiben können. Dass es mir dennoch geglückt ist, und dass dieses Buch bereits in der 6. Auflage erscheint, habe ich den Menschen zu verdanken, die geduldig und kenntnisreich alle meine Texte gelesen haben (auch wenn sie anfänglich ungenießbar waren), und die für das Layout, die Abbildungen und das Schriftbild gesorgt haben.

Dazu kommen natürlich viele Erfahrungen aus unserem MS-Forum (www.ms-ufoS.org), denn man kann ein solches Buch nicht schreiben, ohne dauernd informiert und korrigiert zu werden.

[Wer (als eingetragener Forenuser) anständig fragt, bekommt das als "Quasi-coautor" ;-) (s.o.) womöglich sogar mit Widmung ?]

Bestellen kann man das hier direkt beim Verlag (und nicht bei den Haifischen Amazoniens)



Ich habe dieses Kapitel geschrieben, um aufzuzeigen, warum Ärzte verzweifeln, wenn sie sich ein eigenes Bild machen wollen. Sie können es gar nicht, auch wenn sie sich alle Mühe geben, und schließlich geben sie resigniert auf. Wie sehr auch MS-Betroffene in ein Gespinst von Interessen verwoben sind, wurde in einem öffentlich ausgetragenen Streit klar, in den das englische National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) verwickelt war. Dieses hatte schon 2001 die bedingungslose Kostenerstattung für Basistherapeutika abgelehnt, und war weltweit auf viel Protest von MS-Patienten gestoßen, die argwöhnten, ihnen solle etwas vorenthalten werden, was ihnen zustehe.

Die Entscheidung des NICE war mit dem Fehlen von Daten zur Langzeitwirksamkeit dieser Immuntherapeutika begründet worden. Daraufhin wurde ein Studienprojekt initiiert, welches 5.000 bis 7.000 MS-Patienten prospektiv untersuchen und dabei insbesondere deren Langzeitwirksamkeit überprüfen sollte. Anschließend sollte die Therapie einer kritischen Kosten-Nutzen-Analyse unterzogen werden ("multiple sclerosis risk sharing system").

2010 wurden im British Medical Journal (BMJ) die Zweijahresdaten dieser Studie vorgestellt. Von den ursprünglich 5.583 ausgewählten Patienten blieben letztlich nur 2.901 (etwa 55 %) übrig, die eine schubförmige MS hatten und die von Anfang bis Ende statistisch erfasst werden konnten. Um die Wirksamkeit zu beurteilen, hat man den natürlichen Verlauf der Erkrankung basierend auf Daten einer schon viel früher und völlig unabhängig beobachteten Kohorte aus Kanada hochgerechnet und als Kontrollgruppe zu Grunde gelegt. Im Vergleich zu dieser errechneten Kontrollgruppe zeigten die Patienten unter Basistherapie sogar eine Verschlechterung der Erkrankung im Sinne einer Zunahme der körperlichen Behinderung.1

Das Ergebnis schlug hohe Wellen, denn ein solches Unterfangen war nicht nur immens teuer, sondern hatte auch Haken und Ösen. Es gab zwei Hauptkritikpunkte: Der eine war die relativ magere Ausbeute von 55%, die zum Schluss ausgewertet werden konnten. So etwas macht jede Studie unglaubwürdig. Der andere war die Tatsache, dass für die Beurteilung der klinischen Wirksamkeit eine historische Kontrolle einer kanadischen Kohorte gewählt wurde. Die Daten dieser Kohorte seien nicht zeitgerecht und spiegelten nicht das gegenwärtige Bild der MS wider. Seit fast 20 Jahren sei es anerkannter Qualitätsstandard, MS-Therapiestudien mindestens mit einer Kontrollgruppe durchzuführen, die parallel und zeitgleich untersucht und behandelt wurde.

Die Situation war also undurchsichtig und die Frage nach der Wirksamkeit der Beta-Interferone blieb letztlich unentschieden, bis 2016 in den Annals of Neurology eine Studie mit dem Titel ‚Long-term evolution of multiple sclerosis disability in the treatment era’ erschien.

517 MS-Patienten wurden prospektiv über etwa 10 Jahre untersucht, wobei alle Verlaufsformen eingeschlossen wurden. Etwa 38% der schubförmigen Patienten waren bei Studienbeginn unbehandelt. Die anderen erhielten unterschiedliche immunmodulatorische Therapien. Zahlenangaben zur medikamentösen Behandlung (Medikamentenwechsel, Therapieabbruch, Cortisonbehandlungen) während der Studienlaufzeit finden sich nicht.2

Das Ergebnis wurde in der Pressemitteilung der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (DGN) von Heinz Wiendl so zusammengefasst: ‚Von 517 MS-Patienten waren knapp 17 Jahre nach Diagnosestellung noch fast 90% gehfähig.’ Und er fügte hinzu: ‚Ohne Therapie wären nach vergleichbaren epidemiologischen Studien in dieser Zeit nur etwa 50% ohne Gehhilfe oder einen Rollstuhl ausgekommen.’

Diese Ergebnisse standen trotz ähnlicher Schwachpunkte in krassem Gegensatz zu der NICE-Studie. Dankenswerterweise hat sich Jutta Scheiderbauer von der TAG die Mühe gemacht, die Studie noch einmal genau zu lesen. Sie schreibt: ‚So eindeutig die Ergebnisse sind, so methodisch fragwürdig erfolgte deren Interpretation. Nicht vergleichbare Kontrollgruppen als Beleg für einen Therapienutzen heranzuziehen, ist eigentlich ein klassischer wissenschaftlicher Anfängerfehler. Heute mittels McDonald-Diagnosekriterien identifizierte MS-Patienten sind mit historischen Kontrollgruppen nicht vergleichbar. Die Prognose heutiger MS-Patienten muss im statistischen Mittel besser sein, denn durch die MRT werden jetzt auch MS-Diagnosen bei Patienten gestellt, die früher aufgrund ihres leichten Verlaufes nicht erkannt worden wären. Aus Obduktionsfunden bei klinisch gesunden Menschen hatte man schon vor der MRT-Ära hochgerechnet, dass sich die Diagnosezahl verdoppelte, würde man diese Fälle erkennen, und dies ist mittlerweile der Fall.’

Frau Scheiderbauer kritisiert, wie Menschen durch suggestive Überschriften wie ‚Multiple Sklerose: Immer mehr Patienten leben ohne Behinderungen’ irregeleitet werden. Es werde der falsche Eindruck erzeugt, der gute Verlauf sei eine Folge der MS-Therapie, obwohl auch diese Studie hierfür keinen Anhalt biete.

2012 erschien eine weitere Studie in JAMA.3 Sie stammt aus der British Columbia Multiple Sclerosis Datenbank. In ihr werden seit 1980 die Therapieerfahrungen von etwa 80 Prozent aller Patienten, die in diesem kanadischen Teilstaat leben, erfasst. Zu den gespeicherten Daten gehört auch der EDSS, der bei den Patienten regelmäßig erhoben wird und dadurch eine Beurteilung der Krankheitsprogression erlaubt.

Die Arbeitsgruppe um Helen Tremlett hat drei Kohorten aus 2.556 Patienten verglichen. Sie waren folgendermaßen zusammengesetzt: Etwa ein Drittel der Patienten waren seit 1995 mit Beta-Interferonen behandelt worden, ein weiteres Drittel hatte diese Medikamente nicht erhalten, und die dritte „historische“ Gruppe bestand aus Patienten aus der Zeit vor Einführung der Beta-Interferone. Die durchschnittliche Beobachtungsdauer betrug in der Beta-Interferon-Gruppe 5,1 Jahre, in der zur gleichen Zeit unbehandelten Gruppe 4,0 Jahre und in der ‚historischen’ Gruppe 10,8 Jahre. Der primäre Endpunkt der Studie war der Anteil der Patienten, die 6 oder mehr Punkte auf der EDS-Skala erreicht hatten, d.h., diese Patienten benötigen für Strecken von 100 Metern einen Gehstock.
Die Autoren kommen zu dem Ergebnis, dass die Therapie mit Beta-Interferon weder im Vergleich zur gleichzeitigen noch zur historischen Vergleichsgruppe das Risiko einer Progression verminderte. Damit lässt die Studie nach median 5,1 Jahren Behandlung noch keinen langfristigen Vorteil für die Beta-Interferone erkennen.

Aber auch das ist noch nicht der Schluss der Geschichte, denn auch diese Studie wurde in einem Editorial von den Schweizer Neurologen Tobias Derfuss und Ludwig Kappos infragegestellt. Sie wiesen darauf hin, dass eine sogenannte ‚Indication Bias’ vorliege: Patienten, die mit Medikamenten behandelt würden, seien in aller Regel kränker als unbehandelte, und es ist tatsächlich nicht von der Hand zu weisen, dass Ärzte, die annehmen, ein MS-Verlauf sei vermutlich gutartig, seltener zu einer immunmodulierenden Therapie raten.

Ich möchte auf ein Dilemma hinweisen: Wenn man mit Müh und Not eine Studie durchstudiert hat, dann geht es einem wie in dem Märchen vom Hasen und dem Igel: Es wird sich immer jemand finden, der behauptet, er habe die Studie noch genauer gelesen, unerkannte Schwachpunkte geortet und außerdem gäbe es da noch eine neue Arbeit, die allerdings erst in ein paar Monaten veröffentlicht würde.

Die letztgenannte Studie z.B. ist englisch, relativ kleingedruckt und 11 Seiten lang. Um sie zu lesen, braucht man mindestens 3 Stunden und das heißt noch lange nicht, dass man sie richtig verstanden hat. Ich kann Ärzte gut verstehen, die sagen, dazu hätten sie einfach keine Zeit, und sich auf Zusammenfassungen in besser verständlichen Zeitungen verlassen, die aber oft abhängig von der Pharmaindustrie sind.

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Copyright© und inhaltliche Verantwortung: Dr. Wolfgang Weihe


 

Ocrelizumab - ein Medikament gegen die PPMS?

Ist die PPMS eine Sonderform der MS? Viele sagen das und gehen sogar noch weiter. Sie meinen, die PPMS sei wahrscheinlich gar keine ‚richtige‘ MS, also keine relativ seltene Verlaufsform, die keine Schübe macht, sondern eine eigenständige Krankheit, die fälschlich zur MS gezählt wird - etwa wie die NMO.

Meiner Ansicht nach ist die PPMS eine ‚richtige‘ MS, die sich von der üblichen MS nur dadurch unterscheidet, dass ihre Herde vornehmlich im Rückenmark liegen und so schwerwiegend sind, dass sie scheinbar mit einer Gehstörung beginnen, die langsam immer schlimmer wird.

Ocrelizumab (Ocrevus®)

Ocrelizumab ist wie Natalizumab, Alemtuzumab und Daclizumab ein monoklonaler Antikörper. Der Vorläufer von Ocrelizumab war ein Antikörper namens Rituximab. Diese Substanz war primär ein Krebsmittel (gegen Lymphome) und wurde dann auch bei schwerem Rheuma eingesetzt. Als man es dann auch bei der MS ausprobierte, schien es zwar hervorragend zu wirken, aber es hatte auch schwere Nebenwirkungen, die wohl darauf zurückzuführen waren, dass es durch das Medikament zu einem massenhaften Zerplatzen von B-Lymphozyten mit Freisetzen ihrer Botenstoffe kam. Es wurde sogar über 3 Todesfälle berichtet, die ‚in zeitlicher Nähe’ zur Behandlung mit Rituximab auftraten, und von einer PML verursacht wurden. Das war der Grund, warum es in dieser Form nicht für die MS-Therapie zugelassen wurde.

Daraufhin wurde Rituximab ‚umgemodelt’ und die genetischen Anteile, die es von Mäusen hatte, wurden vollständig ‚humanisiert’, also vermenschlicht. Ocrelizumab (Ocrevus®) war entstanden.

Ocrevus® kann man sich nicht selbst spritzen. Es muss vom Arzt verabreicht werden, und zwar erhalten MS-Patienten alle 6 Monate eine Infusion mit 600 mg des Antikörpers. Die Anfangsdosis wird in zwei Dosen zu je 300 mg aufgeteilt und in zweiwöchigem Abstand infundiert.

Studienergebnisse

In zwei nahezu gleichen Studien (OPERA I und OPERA II) wurde Ocrelizumab (Ocrevus®) in einer Dosis von 600 mg alle 24 Wochen mit einer hochdosierten Therapie mit Interferon beta-1a (44 µg dreimal pro Woche für 96 Wochen) verglichen. Teilnehmer waren 1.656 Patienten mit RR-MS, die in den letzten zwei Jahren mindestens zwei Schübe oder mindestens einen Schub im letzten Jahr erlitten hatten.

Das Team um Ludwig Kappos (Vorsitzender der Schweizerischen MS-Gesellschaft) von der Universität Basel berichtete 1., dass die Rate der jährlichen Schübe in der OPERA-I-Studie um 46 Prozent und in der OPERA-II-Studie um 47 Prozent gesenkt wurde.

2. Der Anteil der Patienten, bei denen es in den ersten zwölf Wochen zu einer Zunahme der Behinderun­gen kam, ging in beiden Studien von 13,6 Prozent in der Interferon-Gruppe auf 9,1 Prozent in der Ocrelizumab-Gruppe zurück. Nach 24 Wochen war es in der Interferon-Gruppe bei weiteren 10,5 Prozent der Patienten zu einer Verschlechterung gekommen gegenüber nur 6,9 Prozent in der Ocrelizumab-Gruppe.

Und 3.: Bei neuen oder sich vergrößernden Läsionen kam es zu einem Rückgang um 77 Prozent beziehungsweise 95 Prozent. Dies lasse darauf hoffen (so die Autoren), dass sich unter der Behandlung auch langfristig die Prognose der Patienten verbessert. 

Die Ergebnisse der ORATORIO-Studie waren nicht ganz so deutlich.An ihr nahmen 732 Patienten mit PPMS teil, wobei Ocrelizumab mit Placebo verglichen wurde. Primärer Endpunkt war der Anteil der Patienten mit einer weiteren Progression der Behinderungen in den ersten zwölf Wochen der Behandlung.

Wie das Team um Jerry Wolinsky vom Health Science Center der Universität von Texas in Houston berichtet, kam es unter der Behandlung mit Ocrelizumab nur bei 32,9% der Patienten zu einer Krankheitsprogression gegenüber von 39,3% im Placebo-Arm.

Nach dem gesunden Menschenverstand heißt das: Wenn 100 Patienten mit PPMS 3 Monate lang unbehandelt bleiben, erleiden etwa 39 eine Krankheitsprogression, während es bei denen, die Ocrelizumab bekommen nur knapp 33 sind. Nach 3 Monaten profitieren also 6 Patienten von der Behandlung. Das mag statistisch signifikanr sein, überzeugt aber nicht sehr, da 3 Monate sehr kurz sind und vom Ausmaß der Besserung nicht die Rede ist.

Nebenwirkungen

Ocrevus® ist übrigens das erste und einzige Medikament, dass sowohl für die RRMS und PPMS zugelassen ist. Über Nebenwirkungen war noch nicht so viel bekannt, als ich dieses Kapitel schrieb. Die einzigen Informationen, die mir vorliegen, stammen von einem Forschungszentrum in New York (TISCHMS.org). Ihnen war zu entnehmen, dass es einige ernsthafte Bedenken gibt. In der ersten RRMS-Studie kam es innerhalb von 3 Jahren bei 9 Patienten zu verschiedenen malignen Erkrankungen (4 Patienten in den ersten 2 Jahren und 5 Patienten im Folgejahr). Das sei alarmierend hoch, wenn man bedenke, dass diese Patienten meist im 3. Lebensjahrzehnt standen und keine Krebsanamnese hatten.

In der Studie mit PPMS-Patienten entwickelten innerhalb von 3 Jahren, in denen sie Ocrelizumab bekamen, 13 Patienten Krebs. Das bedeutet, dass mehr als 1 von 50 Patienten innerhalb von 3 Jahren einen Krebs entwickelten. Dieses hohe Krebsrisiko wurde bei Rituximab® nicht gefunden. Woher es kommt und wie groß es wirklich ist, kann zurzeit nicht beurteilt werden, da Ocrelizumab bisher nicht länger als 3 Jahre gegeben wurde.

Beurteilung

Ich komme zu dem Schluss, dass die Wirkung der Substanz gering oder fragwürdig ist, und dass mir die Nebenwirkungen Angst machen.

 

 

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Vorwort zur 6. Auflage

Als ich vor Jahren einmal in Los Angeles war, bin ich dort mehrere Male in der Bücherei gewesen, und ich muss gestehen, dass ich selten eine so schöne Bibliothek gesehen habe! Unter den medizinischen Büchern fand ich unter „Multiple sclerosis“ eine Reihe von Büchern, aber eines davon hat es mir besonders angetan. Ich weiß nicht mehr, wie es hieß, aber es war mit großen Buchstaben geschrieben, hatte dicke Seiten und war kurz und bündig. Wahrscheinlich wird es einen Titel wie ‚MS for beginners’ gehabt haben. Jedenfalls war es toll geschrieben, genau so, wie ich mir einen MS-Ratgeber vorstellte, und ich kopierte das ganze Buch. Als ich wieder in Deutschland war, suchte ich die Kopien, fand sie aber nicht mehr. So blieb dieses großartige Buch in meiner Erinnerung, und mit der Zeit vergaß ich es. Aber jetzt habe ich mich wieder daran erinnert, als ich mich an die neue Auflage meines MS-Buches machte, und ich beschloss, es so einfach wie möglich zu schreiben. Es sollte nicht eigentlich ein MS-Buch sein, sondern mehr ein Ratgeber, wie man sich als Arzt seinen Patienten gegenüber verhalten sollte.

Wenn man ein Buch in der 6. Auflage herausgibt, dann fragt man sich natürlich, ob man es nicht so lassen kann, wie es bisher gewesen ist, oder ob sich so viel geändert hat, dass man viele Abschnitte ganz neu schreiben muss? Um es gleich vorwegzunehmen, es hat sich eine ganze Menge geändert: Die immunmodulatorische Stufentherapie ist kaum noch wiederzuerkennen, es ist jetzt Genaueres zu den neuen oralen MS-Medikamenten bekannt, und vor allem ist das erste MS-Medikament entwickelt worden, das auch bei der primär chronischen MS (PPMS) helfen soll, das Ocrelizumab (Ocrevus®) heißt.

Unverändert geblieben sind die folgenden Punkte:

  • Die MS verläuft unbehandelt viel besser, als in den üblichen Lehrbüchern und Zeitschriftenartikeln angegeben wird.
  • Der MS-Verlauf kann oft schon in den ersten Krankheitsjahren zuverlässig vorhergesehen werden.
  • Ob eine MS günstig oder ungünstiger verläuft, ist kein Zufall, sondern ist auf eine komplizierte Weise mit der Lebenssituation verknüpft.

Gleich zu Beginn möchte ich ein großes Problem ansprechen: das Selektions-Bias.

Die Stichprobenverzerrung spielt eine große Rolle. Man nimmt wahr, was einem passt, und man übersieht, was einem nicht passt. Wenn man Lottogewinner fragen würde, warum sie im Lotto gewonnen haben, würden sie vielleicht auch relativ unbedeutende Gründe anführen, weil sie immer regelmäßig Lotto gespielt haben, oder ganz im Gegenteil ganz selten, und dann hätten sie trotzdem gewonnen. In vergleichbarer Weise springen dem Pessimisten alle MS-Betroffenen, die im Rollstuhl sitzen, ins Auge, während der Optimist mit einem Adlerauge jeden erspäht, dem es trotz seiner MS einigermaßen gut geht.

Ich war also gezwungen, mich in Acht zu nehmen. Deshalb versuche ich in diesem Buch jede Meinung, die ich hier vertrete, durch Literaturangaben aus wissenschaftlich anerkannten Veröffentlichungen zu belegen, also durch trockene Studien, die z.B. im LANCET oder in der NEUROLOGY erschienen sind.

Darum werde ich auf griffige Formulierungen aus der ÄRZTE ZEITUNG (die leider oft mit dem seriösen DEUTSCHEN ÄRZTEBLATT verwechselt wird) verzichten. Des Weiteren begründe ich meine Ansichten mit Bewertungen seitens der COCHRANE COLLABORATION, dem ARZNEI-TELEGRAMM, den beiden MS-Broschüren der Uniklinik Hamburg-Eppendorf (UKE), der TRIERER AKTIONSGRUPPE MULTIPLE SKLEROSE (TAG) und dem LEITLINIENWATCH, einer gemeinsamen Initiative von NeurologyFirst, MEZIS und Transparency Deutschland, die Leitlinien im Hinblick auf ihre Unabhängigkeit von Industrieeinflüssen prüfen.

In diesem Zusammenhang möchte ich auch den ärztlichen Kollegen Bernd Hontschik erwähnen, der zu den MEZIS gehört und wöchentlich eine Kolumne in der Frankfurter Rundschau schreibt, die ich sehr schätze.

Es ist mir wohl bewusst, dass ich zu sehr kritischen Publikationen neige, und es stimmt auch, im Freundeskreis hält man mich für überkritisch. Und dennoch: Ich möchte nicht verhehlen, dass meiner Ansicht nach die Medizin seit der 2. Hälfte des 19. Jahrhunderts großartige Fortschritte gemacht hat: Hygiene, Narkose, Erregersuche, Penicillin, Schmerzmittel und vieles andere. Obwohl dies alles unbezweifelbar ist, müssen wir doch skeptisch bleiben, und unserem gesunden Menschenverstand vertrauen, denn auch die größten Fortschritte können missbraucht werden, wenn z.B. Antibiotika zu multiresistenten Keimen führen, wenn sie bei jeder Kleinigkeit eingesetzt werden. Darum ähnelt manches von dem, was ich sage, dem, was uns schon unsere Mütter und Großmütter immer gepredigt haben. Im Grunde genommen, wollte ich weniger ein MS-Buch schreiben, sondern eher einen Ratgeber, wie man sich als Arzt seinen Patienten gegenüber verhalten sollte.

 

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