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Ist die MS eine Autoimmunerkrankung?


Dass die MS eine Autoimmunerkrankung sein soll, ist nicht unbedingt naheliegend, darum wollen wir ein Blick darauf werfen, wie es zu dieser Annahme gekommen ist. Ganz zu Beginn standen zwei Beobachtungen, die schon Charcot gemacht hatte: Der MS-Herd ist charakterisiert durch einen Zerfall von Myelin, und er ist durchsetzt von Lymphozyten.

Dieses sogenannte entzündliche Infiltrat wurde nicht als akute, sondern als eher chronische Entzündung gedeutet, weil es (wie bei der Tuberkulose) überwiegend aus Lymphozyten bestand. Da es immer perivaskulär lag, also um die Hirngefäße herum, vermutete man, aus ihnen seien aus irgendeinem Grund Lymphozyten ausgetreten und hätten das angrenzende Hirngewebe mitsamt seinen Myelinscheiden zerstört.

Unter dem Mikroskop schien alles klar zu sein, aber es gelang nicht, den genauen Mechanismus für die Veränderungen herauszufinden. Vieles wurde angeschuldigt: Hysterie, unterdrückte Ängste, Schweiß, der nicht über die Schweißdrüsen nach außen, sondern nach innen ins Gehirn abgesondert wird, Thrombosen in Hirnvenen, und nicht zuletzt geheimnisvolle MS-Erreger wie z.B. die Spirochäten?

Aber letztendlich blieben alle Erklärungsversuche unbefriedigend.

Dann kamen in engem zeitlichen Zusammenhang zwei Dinge zusammen: die Komplikationen der Tollwutschutzimpfung und die Entdeckung der Ursache der Myasthenia gravis pseudoparalytica. Ich möchte beide kurz besprechen.

Die Tollwutschutzimpfung und ihre Komplikationen

1885 impfte der französische Chemiker Louis Pasteur ein Kind, das von einem tollwütigen Hund gebissen worden war. Es handelte sich um einen neunjährigen Bäckersohn und Pasteur benutzte einen Impfstoff, den er aus abgeschwächten Tollwutviren hergestellt hatte, die sich im Gehirn und Rückenmark von Kaninchen vermehrt hatten, und an dem er seit Jahren herumexperimentierte, ohne mit dem Ergebnis bisher ganz zufrieden gewesen zu sein. Trotzdem überlebte der Junge, was einem Wunder gleichkam.

In der Folgezeit, also gegen Ende des 19. Jahrhunderts, kam es jedoch in einzelnen Fällen zu schwerwiegenden Komplikationen: Wenige Tage bis Wochen nach der Impfung entwickelten die Betroffenen Lähmungserscheinungen, Taubheitsgefühle und Hirnnervenausfälle. Man sprach von einer postvakzinalen Encephalomyelitis, d.h. einer Entzündung des Gehirns und des Rückenmarks (= Encephalomyelitis), die nach der Impfung (= postvakzinal) auftrat und oft so dramatisch verlief, dass die Betroffenen daran starben oder nur mit schweren Behinderungen überlebten.
Obwohl weder das klinische Bild, noch die mikroskopisch nachweisbaren Hirnveränderungen eine Ähnlichkeit mit der Tollwut hatten, wurden die Impfkomplikationen fast ein halbes Jahrhundert lang auf das abgeschwächte Tollwutvirus zurückgeführt, das möglicherweise nicht schwach genug gemacht worden war, bis Rivers 1937 eine erstaunliche Entdeckung machte: Affen, denen nur das Rückenmarksgewebe von Kaninchen injiziert wurde, entwickelten Symptome, die mit der oben beschriebenen Impfreaktion identisch waren, obwohl die Injektionen frei von Tollwutviren waren.

Die Myasthenia gravis pseudoparalytica

Nun zur zweiten wichtigen Entdeckung. 1935 hatte eine Forschergruppe um Henry Dale gezeigt, dass es eine spezielle Verbindung zwischen Nerv und Muskel gibt. Bis zu dieser Zeit hatte man sich das etwa so vorgestellt, dass ein Nerv immer dünner wird und schließlich mit vielen Verästelungen im Muskelgewebe endet. Dale erkannte, dass der Mechanismus ein anderer war: Ein Nerv gibt einen Impuls ab, der sozusagen in Form eines chemischen Botenstoffes durch einen synaptischen Spalt schwimmt, um dann an der Membran des Muskels anzudocken, was zu dessen Kontraktion führt. Sie identifizierten den Neurotransmitter als Acetylcholin.

Genau dieses Acetylcholin wird durch das Pfeilgift Curare blockiert und führt so zum Tode.

Nun gab es eine seltene Krankheit, die Myasthenia gravis pseudoparalytica, und einer Ärztin, nämlich Mary Walker, fiel auf, dass sie ziemlich ähnlich aussah wie eine Curare-Vergiftung. Heimlich und gegen den Widerstand ihres Chefs behandelte sie einen Patienten mit dieser Erkrankung mit einem Cholinesterasehemmer, also einem Medikament, das den enzymatischen Abbau von Acetylcholin hemmt, und damit die Konzentration im synaptischen Spalt erhöht. Sie hatte Erfolg, und damit war die erste Autoimmunkrankheit entdeckt - und eine neue Krankheitsursache.

Die Entstehung der Autoimmun-Hypothese

Zurück zur postvakzinalen Encephalomyelitis. Mit den Lähmungen und Gefühlsstörungen erinnerte sie vage an die MS und auch die entzündlichen Veränderungen im Gehirn wiesen Ähnlichkeiten zwischen beiden Erkrankungen auf. Jetzt musste man nur noch eins und eins zusammenzählen, um zu dem Schluss zu kommen, auch bei der MS könnte es sich um eine Überreaktion des Immunsystems gegen die artfremde weiße Hirnsubstanz handeln, denn im Impfstoff war immer beides: die Tollwutviren und die Verunreinigungen aus dem Kaninchengehirn. Aus irgendeinem Grund hielten die Lymphozyten das eigene Myelin für einen Fremdkörper.

Das Tiermodell der MS

Es war nur noch eine Frage der Zeit, bis man ein Tiermodell der MS entwickelte, die experimentelle allergische Encephalomyelitis (EAE), denn man wollte ja lieber an Tieren als an Menschen experimentieren. Aber weil nur wenige Tiere eine Encephalomyelitis entwickelten, musste man 'nachhelfen', indem man ihnen nicht nur artfremdes Myelin spritzte, sondern dieses auch noch mit Motorenöl und Tuberkelbakterien vermischte. Selbst dieser grausige Cocktail hatte nur in einigen Fällen den erwünschten Erfolg, und heutzutage benutzt man Ratten, Goldhamster und Pinseläffchen, die man genetisch verändert hat, damit sie 'anfälliger' für die EAE werden.

Es gibt keine Lymphozyten im Gehirn

So spannend wie die Geschichte ist, sie ist noch nicht ganz zuende. Es kam zu etwas, wovon ich als Student in den 70er Jahren noch nichts geahnt hatte. Vielleicht war ich ja nicht aufmerksam genug, aber viele Dinge waren damals eben noch nicht bekannt, z.B. dass kein Lymphgefäßsystem im Gehirn existiert und dass es normalerweise keine Lymphozyten im Gehirn gibt. Sie müssen erst über einen komplizierten Mechanismus aus dem Blut durch die Blut-Hirn-Schranke (BHS) hindurch ins Gehirn eingeschleust werden. Als dies nach und nach bekannt wurde, setzte sich folgende Annahme durch: Lymphozyten sind bei ihrer ‚Geburt’ in z.B. der Thymusdrüse noch 'dumm' und müssen erzogen werden. Die Erziehung erfolgt im Wesentlichen dadurch, dass alle Lymphozyten, die gegen körpereigenes Gewebe gerichtet sind, durch die erdrückende Übermacht abgetötet werden, so dass nur die Lymphozyten überleben, die das körpereigene Gewebe tolerieren und nur gegen fremdes Eiweiß gerichtet sind.

Und jetzt kommt der Clou! Wenn nämlich Lymphozyten normalerweise nicht in das Gehirn eindringen können, dann können sie auch nicht lernen, dass das Myelin eine körpereigene Substanz ist! Man spricht von ‚Reservaten’, innerhalb derer das Immunsystem teilweise außer Gefecht gesetzt wird. So kam man übrigens auf Natalizumab (Tysabri®), ein Eiweiß, das die BHS dicht macht.

Die aktuelle MS-Theorie

Nun haben wir alles zusammen, was wir brauchen. Unsere heutigen Vorstellungen vom Ablauf der immunologischen Vorgänge bei der MS beruhen im Wesentlichen auf der Erforschung dieser künstlich bei Tieren erzeugten Krankheit. Danach sind im Wesentlichen fünf Schritte zu unterscheiden: Ein Virus oder ein anderer Erreger stimulieren im peripheren Blut T-Lymphozyten, die spezifisch gegen Bestandteile der weißen Hirnsubstanz gerichtet sind. Als nächster Schritt bleiben die aktivierten Zellen an der Innenhaut der Hirngefäße „kleben“, durchdringen die Blut-Hirn-Schranke und erfahren im Gehirn bzw. im Rückenmark eine zusätzliche Steigerung ihrer Aktivität, wenn sie mit Astrozyten in Kontakt kommen, die ihnen auf ihrer Oberfläche Myelinbestandteile präsentieren. Sie werden zu Killerzellen. Daraufhin setzen sie Zytokine, wie z.B. das Gamma-Interferon, frei, die zu einer Entzündungskaskade führen, an deren Ende die herdförmige Zerstörung der weißem Hirnsubstanz steht.

Schon immer hat die Beschreibung des Geschehens von militärischen Begriffen gewimmelt. Da ist von warriors = Krieger die Rede, von Lockstoffen und Tregs, das sind Immunzellen, die die Funktion aggressiver Immunzellen unterdrücken, und man spricht von einem amoklaufenden Immunsystem oder Erregern, die das Immunsystem in die Irre leiten.

Ich möchte das Ganze am Beispiel eines aktuellen Medikaments verdeutlichen, dem Daclizumab. Wenn T-Lymphozyten aktiviert, also zu Killerzellen werden, dann wachsen auf ihrer Zelloberfläche die sogenannten Interleukin-2-Rezeptoren (IL-2-Rezeptoren), und diese erkennen das Myelin, das sie vernichten wollen. Aber die IL-2-Rezeptoren haben eine alpha-Untereinheit (CD25), und genau die soll durch Daclizumal blockiert werden, womit die Killerzellen das Myelin nicht mehr erkennen und auch nicht zerstören können.

Wie dem auch sei: Die Immuntheorie und vor allem die Autoimmunhypothese sind so kompliziert geworden, dass sie niemand mehr so richtig versteht.

Ist die experimentelle allergische Encephalomyelitis ein geeignetes MS-Modell?

In letzter Zeit werden kritische Stimmen immer lauter, dass die EAE zwar ein Modell für die sogenannte ADEM (acute demyelinisating encephalomyelitis), eine dramatisch und ohne Schübe verlaufende Sonderform der MS sei, aber mit der MS im eigentlichen Sinn nichts zu tun habe. Tatsächlich hat die EAE eine Reihe von Schönheitsfehlern. Es gibt nämlich im Tierreich keine MS, und man muss sich fragen, ob eine krankhafte Reaktion, die auf eine sehr künstliche Weise bei Tieren provoziert wird, mit dem Wesen der menschlichen MS etwas gemeinsam haben kann. Wie wir oben gesehen haben, gelang es nur bei einem kleinen Teil der Tiere, durch die Injektion von artfremdem Hirngewebe allein eine Entzündung hervorzurufen, und außerdem wiesen die histopathologischen Veränderungen nur geringe Ähnlichkeiten mit MS-Herden aufwiesen. Hinzu kommt, dass die Tiere schon nach wenigen Tagen erkrankten, und nicht, wie im Falle der MS, erst nach langer Latenzzeit, und nicht zuletzt verläuft die EAE (außer bei genetisch veränderten Meerschweinchen und Pinseläffchen) weder schubförmig noch chronisch.

Warum es Zweifel an der Autoimmun-Hypothese gibt.

Aber das ist nicht das einzige Bedenken! Wir kommen zurück zum Anfang der Geschichte. Sie begann mit den Lymphozyten, die zuhauf in den MS-Herden gefunden wurden. Es war naheliegend, daraus den Schluss zu ziehen, dass die MS eine Entzündungskrankheit sei und zwar eher eine chronische als eine akute. Aber könnte es nicht sein, dass man die Lymphozyteninvasion missdeutet hätte?

Im Februar 2004 erschien in den Annals of Neurology eine histopathologische Studie. Der angesehene Neuropathologe Prineas untersuchte die Hirngewebsprobe eines 14jährigen Mädchens, das 17 Stunden nach dem Beginn eines Schubes verstorben war. Um Sie zu beruhigen: Ein MS-Schub, der zum Tod führt, ist zum Glück eine absolute Seltenheit. Er bot jedoch Prineas die einzigartige Möglichkeit, einen frischen MS-Herd in weniger als einem Tag histologisch zu untersuchen. Hätte die bisherige MS-Theorie gestimmt, dann hätte man unter dem Mikroskop eine Invasion von Lymphozyten finden müssen. Völlig überrascht musste Prineas jedoch feststellen, dass die Myelinscheiden im Herd intakt waren und jede Spur von Lymphozyten fehlte. Was er stattdessen sah, war der Untergang von Oligodendrozyten.

(Barnett MH, Prineas JW. Relapsing and remitting multiple sclerosis: Pathology of the newly forming lesion. Annals of Neurology; 55: 458-468)

Dieser Befund scheint die bisherige MS-Forschung auf den Kopf zu stellen. Eine naheliegende Schlussfolgerung ist, dass die Lymphozyten seit Jahrzehnten verkannt wurden und keineswegs die Schurken sind, für die sie bisher gehalten wurden. Sie stehen nicht am Anfang des Zerstörungsprozesses, sondern sind möglicherweise ganz im Gegenteil Träger von Reparaturmaßnahmen.

Wenn man es extrem formulieren will, kann man vielleicht Folgendes sagen: Wir sehen einen ‚Unfall’, z.B. einen Zugunfall und natürlich ist die Unfallstelle, wenn wir etwas später kommen, von Sanitätern und Polizeibeamten überschwemmt. Aber es wäre doch verrückt anzunehmen, die Rettungskräfte seien die Ursache für den Crash. Sie sind ‚sekundär’ gekommen, um Tote, Verletzte und die Trümmerteile wegzuschaffen.

Das ist in Kürze die Geschichte über die Autoimmunhypothese, wie ich sie erzählen würde.

 

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Ist die MS eine psychosomatische Krankheit?


Wenn ich sage, die MS ist eine rein somatische (körperliche) Krankheit, dann sträubt sich in mir alles. Sage ich, sie ist eine rein psychische Krankheit, dann passiert genau dasselbe. Was bleibt mir also anderes übrig, als zu sagen: Die MS ist eine psychosomatische Krankheit? Damit will ich eigentlich nichts anderes feststellen als: Es gibt keine hundertprozentig somatischen Krankheiten und auch keine hundertprozentig psychischen. Was den beiden Extremen aber ziemlich nahe kommt, sind die Chorea Huntington (dominant erblich), die amyotrophe Lateralsklerose, die Stephen Hawking hat, und das Glioblastom (bösartiger Hirntumor) auf der einen Seite und die Angstneurose auf der anderen. Die meisten Krankheiten liegen in der Mitte: Herzinfarkt, Schlaganfall, Rheuma, Migräne…, aber auch die MS.

Warum fällt mit die Zuordnung so schwer? Das ist schnell gesagt: Die MS ist keine rein psychische Krankheit, weil sie deutlich sichtbare Herde im Kernspintomogramm macht, und sie ist keine rein somatische Krankheit… ja, warum eigentlich nicht? Ich meine, weil sie ausgelöst wird. Sie kommt also nicht aus heiterem Himmel, so wie man von einem Auto überfahren wird oder mit einem Flugzeug abstürzt.

Alles, was wirklich passiert, ist ein Wirrwarr!
Aber schon stocke ich: Bricht man sich nicht gerade dann ein Bein beim Skifahren, wenn man eine riskante Abfahrt wagt, um jemandem zu imponieren? Also ist nicht doch ein bisschen Psychisches dabei? Und mit dem Autounfall? Kann man sich nicht streiten, und in etwas angetrunkenem Zustand nachts nach Hause fahren, und es regnet und ist nebelig und dann kommt einem jemand in einer Kurve entgegen, der nicht rechtzeitig abblendet. Es kommt also vieles zusammen: Nebel, glitschige Straße, das verspätete Abblenden -, aber auch der Alkoholpegel im Blut und auch der Ehestreit.
Ich glaube, das ist fast immer so, wenn etwas passiert, dann ist es ein unüberschaubares Durcheinander von Ursachen, teils physikalischer Art, aber oft auch psychischer Natur. Ist also auch ein Autounfall rein psychisch? Nein, natürlich nicht, aber er hat gar nicht ganz so selten psychische Anteile. Ursachen in Reinkultur gibt es nur im Physiksaal!

Das Leben ist weder eine Kuschelecke, noch ein Physiksaal!
Und wie ist es mit der MS? Ich kenne keine MS, die nicht durch irgendetwas ausgelöst worden ist. Durch einen Ehekonflikt, den Verlust eines Arbeitsplatzes, das Fehlverhalten des Ehepartners, Schulschwierigkeiten der Kinder, eine ernst Krankheit in der Familie…
Ja, ich gebe es zu, das sind meine ganz persönlichen Erfahrungen und beruht auf meiner ganz persönlichen Interpretation. Von Wissenschaftlichkeit ist hier nicht viel die Rede, und ich glaube sogar, dass man die Krankheitsursachen wissenschaftlich nicht ergründen kann. Vielleicht beim Glioblastom. Dem bösartigen Hirntumor, aber auch hier ahnen wir nur, es müsse sich um eine körperliche Ursache handeln, aber wir wissen es nicht. So, wie wir bei keinem Krebs die ‚wirkliche’ Ursache kennen.
Warum sollte es also bei der MS anders sein? Die Gefahr ist natürlich, dass man alle möglichen Erklärungen an den Haaren heranzieht und nicht mehr zwischen ‚wirklichen’ Ursachen und den scheinbaren, die man sich ausgedacht hat, unterscheidet. Gerade, wenn viel zusammenkommt, ist diese Gefahr am größten.

Warum fehlt oft der zeitliche Zusammenhang zwischen Ursache und Wirkung?
Ein anderes Argument gegen die psychosomatische Sichtweise ist der oft fehlende zeitliche Zusammenhang zwischen Ursache und Wirkung, d.h. zwischen dem auslösenden Ereignis und dem MS-Schub. Dafür habe auch ich keine Erklärung. Beim Beinbruch ist das klar: Man fällt von einer Leiter und der Unterschenkel ist durch. Aber bei der MS? Ich wundere mich immer wieder, dass es hier keine klare Koppelung gibt. Es ist ganz selten so, dass man sich ganz schrecklich über etwas ärgert und über Nacht bekommt man einen Schub. Das ist praktisch nie der Fall! Nach meiner Erfahrung läuft es eher so: Es wird einem gekündigt, und man muss zum Arbeitsamt. Das Ganze ist unglaublich peinlich, und man kann es schlecht erklären, warum es gerade einen selbst getroffen hat. Der Partner versucht einen zu trösten, aber irgendwie hat man das Gefühl, dass auch er insgeheim denkt, es oder sie hätte sich geschickter verhalten können. Der Schub kommt erst Wochen später! Warum eigentlich?
Ich kann nur spekulieren.

Manche kriegen es, andere kriegen es nicht!
Und nun das triftigste Gegenargument: Wenn ein Schub tatsächlich von Belastungssituationen ausgelöst werden sollte, warum bekommen dann nur so wenige einen Schub, denn unangenehme Situationen gibt es doch zu Hauf. Und warum nimmt in Kriegszeiten die MS eher ab? Liegt das nur daran, weil man nicht so genau darauf achtet und sie deshalb seltener diagnostiziert?
Ich glaube das nicht. Ich glaube, aber das ist eine reine Spekulation), dass in Belastungssituationen Hormone ausgeschüttet werden, Stresshormone, aber auch Glückshormone, die es uns erleichtern, mit dem Schlamassel umzugehen. Wenn die Belastung aber länger anhält, dann erschöpfen sich die Speicher in unserer Nebenniere, unserem Gehirn und unserem Immunsystem und diese Hormone stürzen in den Keller. Dies scheint mir das zu sein, was die MS ‚ausklinkt’.

Hat das ‚Individuelle’ nicht genetische Wurzeln?
Aber – wie gesagt – das ist eine reine Vermutung, Hardliner (also die, die felsenfest daran glauben, dass die MS-Schübe krankheits- und zufallsbedingt sind) wenden ein: Aber jeder Mensch ist doch anders! Den einen wirft ein Windhauch um, der andere trotzt dem stärksten Sturm. Das liegt eben an den ‚Genen’ und damit ist letztendlich alles doch wieder körperlich bedingt. Ich widerspreche dem. Wir haben unser Leben viel mehr in der Hand, wie wir denken. Ich persönlich glaube nicht, dass wir den Stürmen des Lebens ausgeliefert sind, wir können vieles vorhersehen und kluge Vorsichtsmaßnahmen ergreifen. Wer sein Haus am Fuße eines Vulkans baut, muss sich nicht wundern, wenn es beim nächsten Vulkanausbruch zerstört wird, auch wenn er noch so unwahrscheinlich ist. Dasselbe gilt für jemanden, der sein Haus in einem Erdbebengebiet baut, weil es dort so billig ist.
Und? Ist jetzt nicht alles noch komplizierter geworden, als es am Anfang war? Ich glaube nicht, denn ich plädiere dafür, dass wir mit wachen Augen unsere Umgebung beobachten und mit gesundem Menschenverstand unsere Entscheidungen treffen – wobei sich immer anbietet, das mit seinen Lieben zu diskutieren und abzustimmen.

Es gibt eine sehr primitive Sichtweise.
Wenn einem eine Laus über die Leber läuft, wird man leberkrank, wenn einem etwas auf den Magen schlägt, dann kriegt man ein Magengeschwür, und wenn man etwas nicht sehen will, dann waxht man auf und hat eine Sehnerventzündung. Ich lehne diese Sichtweise ab! Ich schätze die Stimme des Volkes sehr, aber was der Volksmund an Sprichwörtern und Redensarten hat, hat praktisch nie etwas mit Krankheiten zu tun. Krankheitssymptome sind keine Symbole! Damit meine ich, dass es ein Aberglaube ist, wenn man annimmt, unser Körper sei klüger als wir selbst und durch Symptome zu uns ‚spricht’, wenn wir die Tatsachen nicht akzeptieren wollen. Symptome ‚sprechen’ nicht zu uns, genau so wenig, wie Vögel mit uns sprechen, aber sie entstehen auf einem fruchtbaren Boden.
Wenn wir z.B. unglücklich verheiratet sind (weil der Partner langweilig ist, oder einen – ganz im Gegenteil – betrügt, oder säuft), dann zehrt das an uns und erschöpft uns innerlich, und dann kommt unser Immunsystem ins Spiel, das oft klüger ist als unser übriger Körper. Ich möchte das am Beispiel einer Depression klarmachen: Kummer und Stress -> -> Erschöpfung der Serotoninspeicher: Es ist unsinnig zu behaupten, die sich entwickelnde Depression beruhe auf einem Serotoninmangel!...

Unser Immunsystem ist klüger als wir selbst.
Auch das ist selbstverständlich? Umso besser! Ich wette, ein Marathonläufer wird nicht auf den letzten hundert Metern aufgeben, auch wenn er noch so erschöpft ist. Er wird die allerletzten Reserven mobilisieren, um ins Ziel zu kommen. Und ich denke auch, dass es mit einem alten Ehepaar nicht anders ist: Wenn der eine stirbt, dann ist die Wahrscheinlichkeit groß, dass ihm der andere bald folgt. Weil er keine Lust mehr hat zu leben – und sich das auf sein Immunsystem schlägt.

Was ist gegen Psychotherapie einzuwenden?
Eigentlich nichts, denn an sich ist es ja ideal, wenn sich jemand Zeit nimmt, der Ahnung hat und mit einem das Leben durchforstet. Ich will Ihnen sagen, warum das so oft scheitert! Weil die Krakheit, also auch die MS, der beste Kompromiss! Ich habe früher einmal gelernt, eine Neurose sei immer zu teuer erkauft. Das ist sie nicht! Eine Neurose bzw. eine Krankheit sind oft der beste weg, um mit einem Konflikt fertig zu werden.

 

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Die oralen MS-Medikamente

Man hat sich viel davon versprochen, und sie wurden geradezu herbeigesehnt: MS-Medikamente, die man als Tablette einnehmen konnte und die nicht mehr einmal oder mehrere Male pro Woche gespritzt werden mussten, mit allen den Ängsten, die damit verknüpft sind: keine roten und blauen Flecke mehr an den Einstichstellen, keine hässlichen Dellen mehr in der Haut, keine grippeähnlichen Nebenwirkungen und vor allem, nicht mehr diese ständige Sorge um den Terminplan, wann man gespritzt hat und wieder spritzen müsse.

Aber die vielen neuen Namen können einen ja ganz schön verwirren! Eigentlich geht es ja nur um diese drei: Fumarsäure (Tecfidera®), Teriflunomid (Aubagio®) und Fingolimod (Gilenya®). Davon gehören Fumarsäure und Teriflunomid zur ganz normalen Basistherapie (wie also die Betainterferone und das Glatirameracetat auch), während das Fingolimod nur für die Eskalation zur Verfügung steht, also nur bei einer besonders aggressiven MS zum Einsatz kommt.

1. Fumarsäure (Tecfidera®)

1995 wurde in Deutschland die Fumarsäure (chemisch: Fumarat) unter dem Namen Furaderm® gegen die Schuppenfleche (Psoriasis) zugelassen. Soweit ich weiß, hatte der Bochumer Haut-Professor Peter Altmeyer bemerkt, dass sich die MS bei einer Patientin besserte, die er wegen einer Schuppenflechte mit diesem Medikament behandelte. Da ist ihm wohl ein so genannter Seifensieder aufgegangen, und er hat angeregt, die Wirkung der Substanz auf die MS zu untersuchen.

Wie Fumarsäure wirkt, ist unklar, aber auf jeden Fall senkt es die Zahl der weißen Blutkörperchen, ist also ein Immunsuppressivum oder ein Immunmodulator. Natürlicherweise kommt sie in verschiedenen Pflanzen, Pilzen und Flechten vor. Dimethylfumarat (DMF) ist ein sogenannter Ester der Fumarsäure.

Tecfidera® wird von BIOGEN hergestellt und ist zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit schubförmiger MS (RRMS) zugelassen.

Das Beste, was einer Pharmafirma passieren kann, ist Folgendes: Man vertreibt schon seit Jahren ein Medikament, das erfolgreich bei einer häufigen Krankheit eingesetzt wird, und dann stellt sich mehr oder weniger heraus, dass es auch bei der MS möglicherweise Schübe verhindern kann. Somit hat man ein Medikament, dessen Verträglichkeit lange Jahre bekannt ist, und kann jetzt mit einer neuen Indikation viel Geld verdienen. So ist es mit der Fumarsäure gewesen. In der Herstellung kostet die Substanz etwa so viel wie 1 kg Zucker, aber es wird für einen Preis verkauft, der einem Kilogramm Gold entspricht.

Wirkung

Was die Studienlage und die Wirksamkeit angeht, beziehe ich mich auf die UKE-Broschüre und ihre Aktualisierung am 23. März 2013. Es geht um 2 große Studien: DEFINE (N=1237) und CONFIRM (N=1086). Beide wurden 2012 veröffentlicht. Es wurden Patienten mit schubförmiger MS mit 2mal 240mg oder 3mal 240mg Fumarat behandelt und mit Plazebo verglichen. Die DEFINE-Studie wurde von Ralf Gold (Vorstandsmitglied im Ärztlichen Beirat der DMSG) geleitet.

  • Die jährliche Schubrate lag unter Plazebo bei 0,36 pro Jahr gegenüber 0,17 bzw. 0,19 unter Tecfidera®.
  • 9% hatten therapiebedingt keine Zunahme der Beeinträchtigung.
  • Fanden sich unter Plazebo über 2 Jahre durchschnittlich 17 neue oder vergrößerte Entzündungsherde, so waren dies unter Tecfidera® 3 bzw. 4. Unter Plazebo fanden sich durchschnittlich 2 neue Kontrastmittelanreicherungen über 2 Jahre, unter Tecfidera® weniger als 0,5.

Was bedeutet eigentlich, dass die Schübe seltener werden?

Die Rechnung geht so: Mit Plazebo sind in 2 Jahren 0,36 Schübe aufgetreten, mit zwei Kapseln Tecfidera® waren es 0,17 Schübe. Das sagt uns erst einmal wenig., denn mit 0,36 und 0,17 kann man schlecht rechnen. Weil man sich oft von Zahlen täuschen lässt, weil man die Mühe scheut, selbst nachzurechnen, hier eine Modellrechnung:

Damit die Zahlen griffiger sind, rechnen wir auf 12 Jahre (6mal die Studiendauer von 2 Jahren) um. Dann kann man sagen: Wenn man kein Medikament schluckt, bekommt man in 12 Jahren etwa 2 Schübe (6mal 0,36), und wenn man jeden Tag 480mg Tecfidera® einnimmt, dann sind es in 12 Jahren etwa 1 Schub (6mal 0.17).

Anders gesagt: Eine 12jährige Einnahme von Tecfidera® führt also dazu, dass man einen einzigen Schub weniger erleidet, als wenn man gar nichts tut.

Besonders viel ist das nicht, vor allem, wenn man bedenkt, dass kein eindeutiger Zusammenhang zwischen Schubzahl und Verlauf besteht.

Nebenwirkungen

Wie es bei dem Wirkungsmechanismus zu erwarten ist, kommt es im ersten Jahr bei 28% zu einem Absinken der weißen Blutzellen im Vergleich zu 10% unter Plazebo.
Einige Nebenwirkungen traten unter Tecfidera® häufiger auf als unter Plazebo:
Gesichtsrötung, Bauchschmerzen und Juckreiz. Ebenso waren Übelkeit und Erbrechen häufiger. Die Gesichtsröte und die Magen-Darm-Beschwerden traten vor allem im ersten Monat auf.

Das PML-Risiko

Aber das eigentliche Problem ist das Risiko der PML. Im April 2015 berichtete das Deutsche Ärzteblatt, dass mittlerweile insgesamt 11 Fälle einer progressiven multifokalen Leukencephalopathie (PML) unter der Therapie mit fumarathaltigen Arzneimitteln bekannt geworden seien.

Der Zusammenhang ist so: Unter der Annahme, dass die MS eine Autoimmunerkrankung ist, liegt in der MS-Therapie ein Schwerpunkt auf der Immunsuppression, die sich natürlich auf die Immunabwehr im Gehirn auswirkt. Dies birgt das Risiko einer Infektion mit dem JC-Virus mit der Folge einer progressiven multifokalen Leukenzephalopathie (PML).

Bei Tecfidera® trat der erste PML-Fall erst nach der Zulassung auf: Im Oktober 2014 starb in Deutschland eine MS-Patientin, die Tecfidera® bereits im Rahmen einer klinischen Studie erhalten hatte und die Therapie nach der Zulassung fortsetzte. Zum Zeitpunkt der PML war sie bereits 4,5 Jahre mit dem Wirkstoff behandelt worden. Vor der PML hatte 3,5 Jahre lang eine anhaltende Lymphopenie bestanden, die trotz niedriger Leukozyten- und Lymphozytenwerte als klinisch nicht bedeutsam eingestuft worden war.

Deshalb werden bei Tecfidera® folgende Vorsichtsmaßnahmen empfohlen: Vor der Behandlung  ein großes Blutbild vorliegen. Eine Kontrolle wird nach 6 Monaten der Behandlung empfohlen sowie danach alle 6 bis 12 Monate und wenn klinisch indiziert. Das Krankheitsbezogene Kompetenznetz Multiple Sklerose (KKNMS) rät zu einem kürzeren Intervall von sechs bis acht Wochen.

Zusammenfassung

Man muss 12 Jahre lang jeden Tag 2mal 240mg Tecfidera® einnehmen, um einen einzigen Schub zu vermeiden, dafür besteht aber das nicht unerhebliche Risiko, eine PML zu bekommen.

2. Teriflunomid (Aubagio®)

Teriflunomid (Aubagio®) wird von SANOFI hergestellt und ist seit 2013 in Deutschland für Erwachsene mit schubförmig-remittierender Multipler Sklerose zugelassen. Es wird als Tablette 14mg einmal täglich eingenommen. Es ist ein Stoffwechselprodukt von dem Rheumamittel Leflunomid, und unterdrückt die Aktivierung und Zellteilung von Lymphozyten, indem es die Synthese von Pyrimidin in den Mitochondrien hemmt.

Wirkung

Es liegen 2 große Studien vor: TEMSO und TOWER, die jeweils aus 3 Armen bestanden haben: 7mg, 14mg und Plazebo.

  • Unter 14mg Teriflunomid hatten während 2 Jahren Studiendauer 56% gegenüber 46% unter Plazebo keinen Schub.
  • Unter Teriflunomid nahm bei 80% gegenüber 73% unter Plazebo die Beeinträchtigung nicht zu.

Bei 100 Patienten kam es also in 10 Jahren (5mal 2 Jahre Studiendauer) unter Plazebo bei knapp 3 Patienten (5mal 0,54=2,7) zu Schüben und unter Aubagio® waren es etwas über 2 (5mal 0,44=2,2).

Eine 10jährige Behandlung senkte also die Schubzahl um einen halben Schub. Ich halte die Werte nicht für sehr überzeugend.

Nebenwirkungen

Zu den häufigsten Nebenwirkungen zählen erhöhte Leberenzyme, Haarausfall, Durchfall, Übelkeit, Grippe und Empfindungsstörungen.

Ist Teriflunomid wirksamer als Interferone?

Unter 14mg und 44 Mikrogramm Rebif waren die Schubraten vergleichbar (je 0,2). Die Therapiezufriedenheit war unter Teriflunomid bezüglich Nebenwirkungen und Handhabbarkeit größer. Insgesamt finden sich Hinweise, dass 14mg Teriflunomid in der Wirkung mit Rebif44® vergleichbar ist.
Wie ich erfahre, soll es das billigste Basistherapeutikum sein und etwa 14.000 Euro/Jahr kosten. Es ist damit nur halb so teuer wie TECFIDERA® (28.000 Euro/Jahr).

Kein belegbarer Zusatznutzen!

Das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) hat geprüft, ob dieser neue Wirkstoff einen Zusatznutzen bietet. Es kommt zu dem Schluss: Zwar würden bei Teriflunomid bestimmte Nebenwirkungen seltener auf als bei Beta-Interferon 1a auftreten, andere jedoch häufiger. Insgesamt sieht das IQWiG keinen belegbaren Zusatznutzen.

Ein paar Beispiele aus der Praxis

Immer wieder taucht das Problem auf, ob das Ausbleiben von Schüben ein positives Zeichen dafür ist, dass das Medikament wirkt, oder ob die MS ganz natürlicherweise im Laufe der Zeit weniger Schübe macht.

Ich nehme seid 1 Jahr Aubagio®. Null Nebenwirkungen. Leber und Nierenwerte werden durch Blutabnahme überwacht. Sind leicht erhöht. Ich kann seit rund 2 Jahren schlechter gehen. Ob das ein Schub war oder ein schlechter Verlauf. Ich weiß es nicht. Ob es mit dieser BT oder einer anderen oder keiner anders verlaufen wäre, wer weiß es. Es ist wirklich schwer zu beurteilen. Ob ein Medikament wirkt oder nicht.

Jemand anders hat von Tecfidera® zu Aubagio® gewechselt. Sie schildert ihre Erfahrungen so:

Ich musste Tecfidera nach 9 Monaten absetzen, weil die Nebenwirkungen, von denen ich zu Beginn der Einnahme weitgehend verschont war, im Dezember 2014 völlig unerträglich wurden. Unter anderem habe ich zum Schluss jegliche Nahrung, die ich zu mir genommen habe, umgehend wieder durch den Kopf gehen lassen. Und bevor ich mich von der Welt kotze, dachte ich, ich nehme das Zeugs doch mal lieber nicht weiter.
Mein Problem ist, dass mir nach sehr schlechten Erfahrungen mit Interferonen und den zum Schluss noch schlechteren mit Tecfidera® jetzt eigentlich nur noch Aubagio® als Basistherapie-Option übrigbleibt.
Bevor ich jetzt zum 3. Mal ins therapeutische Messer laufe, wüsste ich gerne, ob andere, die vielleicht ähnliche Erfahrungen mit Tecfidera® gemacht haben, auch zu Aubagio® gewechselt sind und wie es ihnen bekommen ist?

Eine Antwort lautete:

Ich kann dir nur meine Erfahrungen mit Aubagio® mitteilen. Das muss aber nicht heißen, dass es bei dir genauso passiert. Ich musste es nach über drei Monten wieder absetzen. Leider, denn am Anfang war alles super. Es fing dann an mit schlechten Blutwerten. Dann mit starken Darmproblemen und der krönenden Abschluss: Haarausfall. Habe 50 Prozent meiner Haare verloren. Ich sah schrecklich aus. Jetzt nach 7 Monaten erholt sich alles wieder.

Es mag sein, dass meine Beispielsfälle, die übrigens alle aus MS-Foren stammen, zu negativ sind. Das liegt in der Natur der Sache, weil der, dem es gut geht, MS-Foren und Selbsthilfegruppen meidet. Aber dennoch: Man sollte sich eine solche Therapie gut überlegen!

3. Fingolimod (Gilenya®)

Fingolimod ist kein normales Basistherapeutikum, sondern gehört zur Eskalationstherapie. Es ist nur bei solchen Patienten angezeigt:

       Patienten mit hoher Krankheitsaktivität trotz Behandlung mit mindestens einer krankheitsmodifizier​enden Therapie

       Patienten mit rasch fortschreitender schwerer schubförmig-rem​ittierend verlaufender Multipler Sklerose, definiert durch zwei oder mehr Schübe mit Behinderungsprogression in einem Jahr.

Der Vorteil ist, man muss nur eine Tablette, also 0,5 mg pro Tag einnehmen. Aber es ist ein kompliziertes Medikament, denn Fingolimod ist eine Substanz, die den Übertritt von Lymphozyten aus den Lymphknoten bzw. Lymphgefäßen in die Blutbahn verhindert.

Wirkung

Die Ergebnisse von 2 Studien liegen vor: TRANSFORMS und FREEDOMS.

  • Unter 0,5mg Gilenya® hatten während der 2 Jahre Studiendauer 70% gegenüber 46% unter Plazebo keinen Schub.
  • Im Durchschnitt traten unter Gilenya® 0,2 Schübe pro Jahr auf , unter Plazebo waren es 0,4%.
  • Unter Gilenya® nahm bei 82% gegenüber 76% unter Plazebo die Beeinträchtigung nicht zu. Somit nahm bei 6% der Behandelten die Beeinträchtigung therapiebedingt nicht zu.
  • Unter Gilenya® hatten 50% keine neuen Herde im Kernspin gegenüber 21% unter Plazebo.

100 Patienten erlitten also in 10 Jahren unter Plazebo 4 Schübe. Unter Gilenya® waren es 2. Wer täglich Gilenya® nimmt hat also in 10 Jahren 2 Schübe weniger.

Nebenwirkungen

Es ist logisch: Weil Fingolimod die Zahl der Lymphozyten senkt, wird man anfälliger für Entzündungen, und es kann auch zum Aufflackern von Herpesvirusinfektionen (Herpes labialis, Herpes zoster) kommen. Außerdem verringert Fingolimod die Herzfrequenz (Bradykardie). Wenn man es zum ersten Mal einnimmt, passiert das am Besten in einer Klinik, weil das Herz 6 Stunden lang überwacht werden muss. Wenn man sowieso schon unter einem unregelmäßigen Herzschlag leidet, sollte man es nicht einnehmen.

Auch können Makulaödeme auftreten. Das Makulaödem ist eine Schwellung genau der Stelle am Augenhintergrund, mit der man am schärfsten sieht. Es kann dadurch eine Sehverschlechterung entstehen, die leicht für eine MS-bedingte Sehnervenentzündung gehalten wird. Weitere häufige Nebenwirkungen von Gilenya® sind Kopfschmerzen, depressive Verstimmungen, Husten, Unwohlsein mit Übelkeit, Fieber usw., aber das wichtigste Problem sind wohl epileptische Anfälle.

Ich habe keine Schübe mehr: Ist das wirklich ein gutes Zeichen?

Was man auch einnimmt, man wird immer unsicher sein: Wie wäre die MS verlaufen, wenn ich nichts eingenommen hätte? Das fragt man sich vor allem dann oft, wenn man lange gezögert hat, überhaupt etwas einzunehmen. Dann wird die Wahrscheinlichkeit nämlich immer größer, dass überhaupt keine Schübe mehr auftreten. Ich denke, folgende Schilderung ist typisch:

Ich nehme Fingolimod seit knapp über zwei Jahren; ich war schon bei der Studie dabei. Außer den bekannten Nebenwirkungen bei der Ersteinnahme und den veränderten Blutwerten, die aber Teil des Konzepts sind, habe ich keine Nebenwirkungen. Ich habe Juni seit der Einnahme von Fingolimod auch keine Schübe mehr gehabt und laut regelmäßiger MRTs kein Fortschritt sichtbar.
Einziger Wermutstropfen ist eine ziemlich genau mit dem Zeitpunkt der Ersteinnahme einsetzende Progression der Krankheit. (Irgendwie hatte ich damals auch gespürt, dass die MS aktiv werden wollte, deswegen war ich auch so scharf auf das Fingolimod, wollte es unbedingt haben und wurde auch in die Studie aufgenommen.)
Mit anderen Worten: Ich habe heute Behinderungen, die ich vor zwei Jahren noch nicht hatte, allerdings alles Beschwerden, die während der Schübe früher schon einmal aufgetreten waren und die sich dann via Remission wunderbarerweise wieder zurückentwickelt hatten.
Ansonsten: Keine Nebenwirkungen - und bis auf die MS und die dadurch verursachten Einschränkungen und Behinderungen topfit.

Ich fühle mich unter Fingolimod® so müde!

Und auch bei der Müdigkeit ist schwer einzuschätzen, woher sie kommt:

Seit zwei Monaten nehme ich das Gilenya®. Am Anfang hatte ich Nebenwirkungen, die schnell wieder vergingen (Herzkreislauf, juckender Oberkörper, Müdigkeit). Nun, zwei Monate später, beginnt das mit dem Juckreiz erneut und ich komme am Morgen kaum noch aus den Federn. Ich bin mittlerweile so müde, dass ich kaum noch kann. Klar, das Fatigue war bei mir schon vorher ausgeprägt, aber das ist nichts im Vergleich zu jetzt. Mit diesem Gilenya gehe ich extrem auf dem Zahnfleisch seit 2-3 Wochen.
Kennt das jemand, diese abnorme Müdigkeit von Gilenya? Legt sich das mit der Zeit wieder?

Jemand anderes schreibt:

Seitdem ich Gilenya® nehme habe ich einen neuen Spitznamen bekommen. Mein Mann nennt mich jetzt "Bettwanze".​...Ich bin immer müde egal wieviel ich schlafe. Blöde Situation.

Sind Träume in Erfüllung gegangen?

Meine Antwort ist eindeutig: Nein! Ich bin nach wie vor der Basistherapie gegenüber skeptisch eingestellt. Die fragliche Wirkung und die nahezu sicheren Nebenwirkungen rechtfertigen auch eine orale MS-Therapie nicht.

Und die Kosten? Se sind hoch und werden immer höher. Sie haben sicherlich von den skandalträchtigen Vorkommnissen rund um Tecfidera® gehört. 1 Kilogramm Fumarsäure kostet in der Herstellung etwa so viel wie 1 Kilogramm Zucker, aber es wird an MS-Patienten zu einem Preis verkauft, der 1 Kilogramm Gold entspricht. Ich will nicht darüber diskutieren, ob das gerechtfertigt oder ein maßloser Wucher ist.

Interessant ist auch, dass Tecfidera® ja nicht eigentlich ein neues Präparat war, und dass es seine Zulassung nur für die neue Dosierung 2mal 240mg erhalten hat. Ich habe das noch nie erlebt, dass ein Medikament deswegen eine neues Medikament ist, weil man es in einer neuen Dosierung verordnet. Das hat übrigens auch den Nachteil, dass man es nicht individuell dosieren kann, denn schlanke Menschen würden natürlich gern eine geringere Dosierung einnehmen – gerade dann, wenn sie das Medikament nicht so gut vertragen.

Kann man in Deubels Küche kommen?

Die MS-Therapie ist in einigen Fällen sehr schwierig und unübersichtlich geworden. Jemand schrieb diesen Hilferuf:

Bei mir steht demnächst der Wechsel von Tysabri® auf ein Nachfolgemedikament an. Alemtuzumab (Lemtrada®) lehne ich ab, Tecfidera und Gilenya stehen zur Debatte und aller Wahrscheinlichkeit nach werde ich mich für Tecfidera entscheiden. (Auf Copaxone® kann ich aufgrund Allergie nicht zurück, Aubagio® war völlig wirkungslos und auf Avonex und Rebif habe ich mit Depressionen reagiert).
Man hat mich darüber aufgeklärt, dass bei allen drei Medikamenten der Abstand zu Tysabri® 6 Wochen sein muss. Um meine Sicherheit zu erhöhen hat man mir in der Übergangsphase einen Cortisonstoß angeboten. Bis der Tecfidera®-Spiegel aufgebaut ist, ist das Cortison doch eh wieder raus. Ist das üblich einfach mal eben Cortison ohne Schubsymptome? Cortison hat im Schub selbst bei mir noch keinmal gewirkt. Viele Nebenwirkungen, aber keine spürbare Besserung. Wird das immer so gemacht, ist das üblich?

Sie erhielt folgende Antwort:

Der Sicherheitsabstand von Tysabri® zu Gilenya® bzw. Tecfidera® beträgt mindestens 6 Wochen. Dein Blutbild muss wieder so aussehen, wie vor Tysabri®. Ich kenne Neurologen die sagen: mindestens 3 Monat, um das Risiko einer PML zu minimieren und auch sicherzugehen, dass Tysabri aus dem Körper wirklich raus ist.
Ich hab damals nach 3 Monaten einen Kortisonstoß gemacht mit 3x500mg und nach weiteren 2 Monaten noch einmal 3x500mg. Ich bin mit einem Abstand von 6 Monaten von Tysabri® auf Gilenya® gewechselt. Aber einen Monat vor dem Beginn mit Gilenya® sollte man kein Kortison genommen haben...
Das ist zwar nun schon ein paar Jahre her, aber die Neurologen wollte da lieber auf Nummer Sicher gehen.
Meine Schübe kamen normal immer alle 3-4 Monate, so sollte dem dann etwas vorgebeugt werden. Allerdings habe ich immer gut auf Kortison reagiert.
Wirkt den Tysabri® bei dir nicht? Oder warum willst du wechseln?

Die Antwort lautete:

Bei mir sind die 2 Jahre Tysabri® fast rum. Ich war von Beginn an JCV-positiv, habe schon Immunsuppressiva genommen, und ich habe unerklärliche Blutbildverände​rungen, die schon zu Verdacht auf chronische Leukämie (mitsamt Knochenmarkspunktion​) geführt haben, was sich zum Glück aber nicht bestätigt hat. Meine Leukos sind seit einem dreiviertel Jahr immer zu hoch, ich habe Vorstufen von roten und weißen Blutkörperchen im Knochenmark und Blut und neoplastische Lymphozyten (mal sind sie vorhanden, mal nicht - treten aber im Zusammenhang mit bösartigen Knochenmarkserkranku​ngen und Lymphomen auf).
Tysabri® ist bei onkologischen Erkrankungen kontraindiziert, aber man hat nichts gefunden - aber auch keine Erklärung. Momentan wird wieder Kontakt mit BIOGEN aufgenommen, in den Studien sind diese Veränderungen nicht erwähnt.
Die Werte sind nicht normal, und wir können nur beobachten wie sie sich entwickeln, aber die Neurologen geben das Tysabri® so nur ungern und ich musste extra unterschreiben dass ich trotz meiner Laborbefunde die Therapie fortsetzen möchte.
Ich habe in der Uni einmal drei Wochen lang neben einer sterbenden PML-Patientin gelegen und habe immer gesagt: wenn Tysabri®, dann nur 2 Jahre - und die Gesamtkonstellation ist momentan auch nicht so prickelnd.
Vor Tysabri® hatte ich einen schweren Schub nach dem anderen, war mehrfach zur Plasmapherese. Unter Tysabri® geht es mir gut und einen richtigen Schub hatte ich nur einen Monat nach Tysabristart, danach häufig mal neue Missempfindungen​, Sensibilitätsst​örungen, war aber stabil (auch das MRT).
Mit Tysabri komme ich gut zurecht und stelle mir schon die Frage, ob ich das Risiko eingehen soll, aber die Gesamtsituation hält mich davon ab.

Ich kann das Zögern und Schwanken gut verstehen, und ich glaube, guter Rat ist hier teuer.

Was sind harte Kriterien?

Es wird immer ‚nette’ Ärzte geben, die attestieren ihren Patienten, die sich nicht spritzen wollen, alles, was sie wollen. Z.B. dass sie durch die Betainterferone oder Copaxone® Depressionen bekommen, und dann kann die Krankenkasse nicht mehr viel sagen. Oder sie machen die MS stürmischer als sie ist, wenn es für die Verschreibung eines Medikaments erforderlich ist.

MERKE: Neue ‚stumme’ Herde im Kontroll-Kernspin sind keine Indikation, auf Gilenya® umzustellen!

 

Diskussion dazu im Forum

Copyright© und inhaltliche Verantwortung: Dr. Wolfgang Weihe


 

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Wie wird der frische Schub behandelt?

Der Held dieses Kapitels ist eines der umstrittensten Medikamente: das Cortison. Für den einen ist es ein Wundermittel, für den anderen ein Scharlatan. Aber was ist es wirklich?

Die Cortisonwirkung kann verblüffend sein.

Bei Marion T. hat die MS vor zwei Jahren mit einer Schwäche in den Beinen begonnen, die sich wieder völlig zurückgebildet hat. Wie früher joggt sie zweimal in der Woche und hat sogar spaßeshalber am Berlin-Marathon teilgenommen. Wenige Tage später erwacht sie morgens mit einem äußerst unangenehmen Pelzigkeitsgefühl im linken Oberschenkel.

Sie erinnert sich noch gut an die rasch zunehmende Gangstörung vor zwei Jahren, die sie innerhalb weniger Tage ans Bett fesselte, und die Angst, sie werde nie wieder laufen können. Aber bereits unter der ersten Infusion mit Cortison hatten sich damals ihre Lebensgeister wie durch ein Wunder wieder erholt, und schon am nächsten Tag war sie in der Lage gewesen, einige Schritte zu gehen. Was wäre also naheliegender, es jetzt genauso zu machen und zwar so schnell wie möglich? Schließlich würde man ja auch bei einer Lungenentzündung nicht wertvolle Zeit mit Abwarten vergeuden, sondern gleich mit der Penicillinbehandlung beginnen. Tatsächlich ist der Cortison-Effekt oft verblüffend. „Die Symptome schmelzen weg wie der Schnee in der Sonne“, sagen manche Patienten.

Wenn man ganz korrekt sein will, geht man so vor: Am Tag vor Beginn der Cortisontherapie: Blutsenkungsgeschwindigkeit, Blutbild, Urinstatus, um eine frische Infektion auszuschließen. Als Magenschutz nachmittags 300 mg Sostril® und als Thromboseprophylaxe 1 A Liquemin® s.c..

1. Tag: 1000 mg Methylprednisolon in 250 ml NaCl-Lösung in einer halben Stunde. Nachmittags Sostril® und Liquemin®.

2. Tag: 1000 mg Methylprednisolon in 250 ml NaCl-Lösung in einer halben Stunde. Nachmittags Sostril® und Liquemin®.

3. Tag: 1000 mg Methylprednisolon in 250 ml NaCl-Lösung in einer halben Stunde. Nachmittags Sostril® und Liquemin®.

Am Tag nach Beendigung der Cortisontherapie: 300 mg Sostril® und 1 A Liquemin®.

Die Cortison-Infusionen erfolgen wegen der Tagesrhythmik der körpereigenen Cortisonausschüttung am besten zwischen 6 und 8 Uhr morgens.

Es gibt Ärzte, die sagen: Wenn nichts für eine Magenempfindlichkeit oder eine Thromboseneigung spricht, kann man auf das Sostril® und das Liquemin® verzichten.

Praktische Durchführung der Cortison-Stoßtherapie in der Klinik

Aber es hat auch entsetzlich viele Nebenwirkungen!

Wenn man alle Nebenwirkungen von Cortison aufzählt, läuft man Gefahr, dass der Text wie ein endloser Beipackzettel aussieht und langweilig wird; und dennoch kann ich Ihnen diesen Abschnitt nicht ersparen. Ich beginne mit einer Nebenwirkung, die einige sogar als angenehm empfinden: Auf viele Menschen wirkt Cortison euphorisierend, das heißt, sie fühlen sich heiter und so aktiv, als ob sie Bäume ausreißen könnten. Darum wird Cortison auch beim Doping benutzt.

Allerdings überschreitet dieser Effekt nicht selten das angenehme Maß und wird zu einer getriebenen Unruhe mit Gedankenjagen, Gereiztheit und quälenden Schlafstörungen. Sogar echte Manien mit einem unbändigen Rededrang, Kaufrausch und Größenphantasien kommen vor. Eine meiner Patientinnen meinte in einem solchen Zustand, sie sei unverletzlich, balancierte im zweiten Stock auf der Brüstung eines Balkons, stürzte in die Tiefe und brach sich beide Oberschenkel und das linke Handgelenk.

Viele Patienten berichten über einen unangenehmen metallischen Geschmack im Mund. Aber das ist noch harmlos. Echte Gefahren durch die Behandlung sind neben dem Ansteigen des Blutzuckers und dem Cushing-Syndrom (Vollmondgesicht, Stammfettsucht, Akne) vor allem Magengeschwüre, Thrombosen, Glaukom und Hüftkopfnekrosen. Weiterhin ist zu beachten, dass Cortison die Immunabwehr hemmt, dass es also Blasenentzündungen fördern kann. Manche MS-Patienten sagen: ‚Blasenbakterien feiern unter Cortison eine Party!’ Die schwerwiegendste Nebenwirkung ist jedoch die Cortison-Osteoporose, eine ausgeprägte Knochenentkalkung, die nach einer zu häufigen und langen Anwendung auftritt, und die man erst merkt, wenn es zu spät ist.

Die Opticusneuritis-Studie von Beck

Lange Jahre habe ich auf eine Studie geschworen, die ich für die beste hielt, die jemals zu der Frage ‚Cortison im Schub’ durchgeführt wurde, und es hat lange gedauert, bis ich begriffen habe, dass vieles von dem Unfug, was über die Cortisontherapie des MS-Schubes geschrieben wird, auf diese Studie zurückzuführen ist. Sie stammt von Roy W. Beck und erschien 1992 im New England Journal of Medicine (N Engl J Med 326:581). Weil sie so wichtig ist, möchte ich kurz darauf eingehen.

Erstaunlicherweise lag bis Ende der 80er Jahre keine einzige Studie vor, die den Nutzen der Cortisontherapie belegte. Viele Ärzte waren der Ansicht, der offenkundige Effekt mache eine wissenschaftliche Bestätigung überflüssig. Andere blieben skeptisch und gründeten die Optic Neuritis Study Group, zu der sich Ärzte aus fünfzehn großen amerikanischen Kliniken zusammenschlossen. Da die MS-Symptomatik so vielgestaltig und der Schub ein weiter Begriff ist, beschränkte sich die Studie auf den klassischen, unverwechselbaren MS-Schub, die Opticusneuritis, nicht zuletzt aber auch deshalb, weil die Rückbildung der Symptome ophthalmoskopisch (mittels Augenspiegel) präzise zu erfassen ist.

Insgesamt wurden 457 Patienten mit akuter Sehnervenentzündung in die Studie aufgenommen. Ein Drittel erhielt täglich 1000 mg Methylprednisolon über drei Tage als Infusion und danach eine ausschleichende orale Behandlung, ein weiteres Drittel wurde über vierzehn Tage mit 1mg Prednisolon pro kg Körpergewicht in Tablettenform behandelt. Das letzte Drittel bekam über vierzehn Tage ein Placebo, also ein Scheinpräparat. Die Patienten wurden nach einem, zwei und fünf Jahren nachuntersucht. Die beiden Hauptergebnisse lauteten:

  • Unter Cortison bilden sich die Sehstörungen schneller zurück.
  • Das Ausmaß der Besserung war völlig unabhängig davon, ob die Patienten Cortison oder ein Scheinmedikament erhalten hatten.

Wer sich die Mühe machen und die Studien nachlesen will: Beck RW e.a. A randomized controlled trial of corticosteroids in the treatment of acute optic neuritis. N Engl J Med 326:581, 1992. Und: Beck RW (Optic Neuritis Study Group): The 5-year risk of MS after opticus neuritis. Neurology 49 (1997) 1404-1413.

Was in der Opticusneuritis-Studie alles falsch gemacht wurde!

Im Prinzip stimmt zwar alles, was ich damals geschrieben habe, aber ich muss gestehen, dass ich die Studie nicht gründlich genug gelesen hatte. Zu Recht werden 4 Kritikpunkte angeführt:

  • die unglaublich hohe Dosierung von 1000mg über 3 Tage in der Infusionsgruppe;
  • die aberwitzige Verteilung des Methylprednisolons auf 4mal 250mg täglich;
  • der Vergleich der Infusionsbehandlung, die mit Methylprednisolon durchgeführt wurde, mit der oralen Therapie mit Prednisolon;
  • unter den Patienten sind ganz sicher ein paar gewesen, die gar keine MS, sondern nur eine NMO (isolierte Opticusneuritis) hatten.

Allerdings bin ich nicht selbst darauf gekommen, sondern es hat mich eine kluge MS-Betroffene darauf gebracht. Sie ist selbst keine Ärztin, und ich kenne sie auch nicht persönlich, aber sie hat ein enormes Wissen über Cortison. Von Neurologen hält sie wenig und nimmt kein Blatt vor den Mund. Ich finde ihre Meinung so erfrischend, dass ich sie Ihnen nicht vorenthalten möchte. Ihr sei es unbegreiflich, warum die Becksche Optikusneuritis-Studie von 1992 nach über 20 Jahren immer noch nicht in die Rumpelkammer der Medizingeschichte entsorgt worden sei. Sie hält die ‚Kombination von Neurologen mit Cortison’ für ein ‚Verhängnis’, vertritt die Meinung, dass Schubpatienten mit ‚Overkill-Dosen’ misshandelt werden, und wiederholt immer wieder: Wer sich nicht wehrt, lebt verkehrt! Vielleicht würde uns auch so ein hemdsärmeliger, unakademischer Ton bei unseren Elfenbeinturmdiskussionen gut tun!

Zurück zur Studie. Zwar glaube ich, dass die paar Patienten mit NMO, die in die Studie hineingerutscht sind, so gering an Zahl sind, dass sie den Kohl nicht fett machen, teile aber die anderen Einwände: die viel zu hohe Dosierung (‚Killerdosen’), die verrückte Verteilung des Methylprednisolons auf 4 Tagesdosen (also auch 250mg Methylcortison um 24.00 Uhr nachts!) und der Vergleich von hochdosiertem Methylprednisolon mit niedrig dosiertem Prednisolon.

Dennoch bleibe ich dabei: Trotz dieser gravierenden Mängel ist die Beck-Studie immer noch die beste Studie, die über Cortison und MS-Schub durchgeführt wurde. Aber warum gibt es keine bessere? Ich halte das für einen Skandal! Es stimmt zwar, dass die Pharmaindustrie keine Lust hat, eine so kostspielige Studie über ein so ‚billiges’ Medikament zu wiederholen, wo doch auch ohne diesen Aufwand die Neurologen in aller Welt mit diesem Cortison in Maximaldosen behandeln. Aber mir sträuben sich die Haare, und ich will das so nicht stehen lassen: Ich finde es schlimm, dass man die Entscheidung über ein so gefährliches Medikament von ökonomischen Erwägungen abhängig macht. Hier sind die großen MS-Gesellschaften nicht ganz unschuldig.

Cortisone unterscheiden sich nicht nur in ihrer Wirkstärke, …

Und nun zu der Frage: Warum in aller Welt Methylprednisolon (Urbason®)? So weit ich sehe, gibt es hierfür es nur einen einzigen Grund: Weil in der Beck-Studie Methylprednisolon verwendet wurde! Darum haben sich diese 3-5mal 1000mg durchgesetzt - und es scheint die MS-Experten auch nicht gestört zu haben, dass das ganze Cortison ziemlich wirkungslos war.

Jetzt kommt eine Zahl, die ich in diesem Zusammenhang für die wichtigste halte, die tägliche Cortisonproduktion des Körpers: Sie beträgt 20mg! Und schon sind wir mitten in einem Sprachwirrwarr, das größer ist als beim Turmbau von Babel. Als ‚Cortison’ gilt im allgemeinen Sprachgebrauch alles, was irgendwie wie Cortison wirkt. Wenn man sich ‚wissenschaftlich’ ausdrücken will, wählt man besser die Sammelbezeichnung ‚Corticoide’, und wenn man es noch gestelzter liebt: ‚Glucocorticoide’.

Ich erinnere mich nicht mehr ganz genau, aber ich meine, das körpereigene Cortison hätte ganz früher Cortisol geheißen, aber später hatte man es Hydrocortison genannt. Ich werde jetzt diese Nomenklatur benutzen, um Missverständnisse auszuschließen, und lege die wichtige Ausgangszahl noch einmal fest: Unsere Nebennieren produzieren etwa 20mg Hydrocortison am Tag.

Nun gibt es eine Menge künstliche Cortisone: Prednisolon (Solu-Decortin H®), Methylprednisolon (Urbason®), Triamcinolon (Volon A®) und Dexamethason (Fortecortin®), um nur die gebräuchlichsten zu nennen. Sie haben verschiedene Wirkstärken, die in den Ratgebern schwanken, aktuell aber so angegeben werden: Das körpereigne Hydrocortison wird = 1 gesetzt, Triamcinolon = 5, Prednisolon = 6, Methylprednisolon = 6, und Dexamethason = 30.

… sondern auch in ihren mineralocorticoiden Nebenwirkungen!

Aber es ist nicht nur so, dass sich die Cortisone hinsichtlich ihrer Wirkstärke unterscheiden, sie haben auch unterschiedliche mineralocorticoide Wirkungen! Und genau da liegt der Hase im Pfeffer. Prednisolon (Solu-Decortin H®) und Methylprednisolon sind in etwa gleich, wobei das Methylprednisolon wohl das etwas magenverträglichere ist, aber beide sind nicht-fluorierte Corticoide. Als Faustregel gilt: Nicht-fluorierte Corticoide haben mineralocorticoide Nebenwirkungen (beeinflussen also den Mineralhaushalt, z.B. den Serumkaliumspiegel), fluorierte wie Dexamethason (Fortecortin®) nicht.

Und was heißt das praktisch? Prednisolon und Methylprednisolon machen eine Hypokaliämie mit Muskelschwäche und Herzrasen, bei Dexamethason kommt das praktisch nicht vor. Es kann also sein, dass Sie Infusionen mit 1000mg Methylprednisolon (Urbason®) erhalten, und es geht Ihnen schlecht und immer schlechter. Sie fühlen sich elender als vor der Infusion, Ihr Herz rast... und wenn Sie Pech haben, werden Sie von einem unerfahrenen Arzt behandelt, der Ihr Problem nicht erkennt: Sie haben eine Hypokaliämie, und die kann lebensbedrohlich sein, wenn Sie nicht sofort Kalium bekommen!

Dexamethason ist das häufigste Medikament auf dem Mount Everest!

Dexamethason, das klingt für sie wahrscheinlich so fremdartig wie Terpentin oder Desoxyribonukleinsäure, und Sie erinnern sich nicht, diesen Namen je gehört zu haben. Aber im Himalaya, in Katmandu, kann man Dexamethason, das hier Dexa genannt wird, für ein paar Cent an jeder Straßenecke kaufen. Fast jeder Bergsteiger nimmt es hier ein, denn es hat eine geradezu magische Wirkung bei der Höhenkrankheit. Wegen des Unterdrucks kommt es manchmal sogar schon in 3000m Höhe zu einer Hirnschwellung mit Kopfschmerzen, Übelkeit und Verwirrtheitszuständen. Dexa unterdrückt das Ödem, so dass es den Bergsteigern besser zu gehen scheint, aber es führt auch dazu, dass sie die drohende Gefahr unterschätzen, und wenn dann die Kopfschmerzen kommen, ist es oft zu spät.

Infusionen oder Tabletten?

Ich glaube, man muss nicht jahrelang studiert haben, um festzustellen: Dexamethason ist dem Methylprednisolon überlegen! Und jetzt drängt sich die nächste Frage auf: Geht das Ganze nicht genau so gut mit Tabletten? Eine der wichtigsten Studien zu diesem Thema erschien 1997 in der LANCET, die neben dem NEJM und der NEUROLOGY eine der wichtigsten medizinischen Fachzeitschriften ist. Sie stammte von einem Autorenteam rund um Barnes und hatte den Titel ’. Die Autoren schließen mit dem Satz: „Da unsere Studie keinen klaren Vorteil für das intravenöse Vorgehen ergab, schließen wir daraus, dass es bei einem akuten Schub der MS vorzuziehen ist, mit oralem statt mit intravenösem Cortison zu behandeln – und zwar sowohl wegen des Wohlbefindens der Patienten, als auch wegen der Sicherheit und der Kosten.“

Das mag Sie vielleicht als Laien erstaunen, weil Sie natürlich denken, Infusionen sind intensiver als Tabletten. Aber das stimmt nicht. Und ob Tabletten mehr auf den Magen gehen als Infusionen? Ich bin sicher, dass es nicht so ist.

Wenn ich also einen frischen Schub mit Cortison behandeln müsste, würde ich es mit Tabletten tun – und zwar in folgender Dosierung: 24mg über 3Tage, das entspricht 3Tabletten à 8mg Fortecortin® pro Tag.

Mit dem Augenlicht ist nicht zu spaßen!

Ich weiß, dass viele MS-Betroffenen diese Frage auf den Fingernägeln brennt: „Riskiere ich nicht mein Augenlicht bei einer Sehnerventzündung?“ und „Könnte es nicht sein, dass mein Sehnerv im Canalis opticus durch eine MS-bedingte Schwellung abgeklemmt wird?“ In diesem Zusammenhang möchte ich eine interessante Arbeit besprechen. Sie stammt aus der Universitäts-Augenklinik Freiburg und wurde im Mai 2007 in der OPTHALMOLOGE publiziert. Der Titel lautete „Steroide bei Sehnerverkrankungen?“ Hierin geht es um die spannende Frage, wie Ophthalmologen zur Sehnerventzündung (Opticusneuritis) stehen, da in der Vergangenheit des öfteren Meinungsverschiedenheiten mit Neurologen aufgetreten sind.

Um ganz sicher zu gehen, habe ich mich an Prof. Lagrèze gewandt. Er ist Chefarzt der Universitäts-Augenklinik in Freiburg.

Sehr geehrter Herr Lagrèze,
ich bin auf Ihren Aufsatz 'Steroidebei Sehnerverkrankungen' gestoßen und habe ihn in meinem MS-Forum besprochen. Nun kamen aber viele Postings, dass die Opththalmologen und Neurologen anscheinend nicht einig seien. Darum erlaube ich mir, Sie anzuschreiben.
Ich persönlich bin Neurologe und der Ansicht, dass viel zu viele Sehnerventzündungen bei der MS mit Cortison behandelt werden und beziehe mich dabei auf die aus meiner Sicht hervorragende Studie von Beck. Diese scheint aber von der DMSG nicht ganz korrekt zitiert zu werden. Vor allem werden die 2- bzw. 5-Jahresergebnisse unterschlagen, aber auch so getan, als sei die von Beck untersuchte Sehnerventzündung nicht unbedingt eine Sehnerventzündung bei MS. Das mag sein, dennoch meine ich, dass die meisten nichttraumatischen Sehnerventzündungen letztendlich doch im Rahmen einer MS auftreten, bin also der Ansicht, dass die Studie gut ist.
Bestärkt wurde ich darin, als ich Ihre Arbeit las und fand, dass auch Sie sehr zurückhaltend mit Cortison sind.Nun meinen aber aufmerksame Forenleser, es gäbe einen Dissens zwischen den Augen- und Nervenärzten. Möglicherweise sei die Sehnerventzündung ein Kampfgebiet bzw. es gäbe Einflussnahmen von Cortisonherstellern? Darum habe ich mich erboten, bei Ihnen anzufragen, wie die aktuelle Sachlage ist.
Ich will auch nicht verschweigen, dass mich tierexperimentelle Studien mit Sorgeerfüllen, die zeigen, dass Cortison möglicherweise die Rate von Nervenfaseruntergängen im Sehnerven erhöht.
Über eine Antwort würde ich mich sehr freuen.
Viele Grüße in die Philosophenhochburg Freiburg,
Wolfgang Weihe

Er schrieb zurück:

Sehr geehrter Herr Weihe,

vielen Dank für Ihre Email. Ich denke, dass Sie haben meinen Standpunkt richtig wiedergegeben haben und wir uns recht einig sind. Ursache des Dissenz beider Fachgruppen ist sicher nicht der Einfluss der Cortisonhersteller. Damit läßt sich kaum Geld verdienen. Ich denke, dass es eher historisch unterschiedlich gewachsene Behandlungsmuster sind. Sehr gerne können Sie mich anrufen oder mit konkreten Fragen anmailen.

Mit freundlichen Grüßen

W. Lagrèze

 

Meine Meinung zur Cortisonbehandlung

  1. Die extremen Dosen der intravenösen Cortison-Stoßtherapie (1000mg über 3-5 Tage) sind unsinnig.
  2. Eine orale Cortisontherapie ist der mit Infusionen vorzuziehen.
  3. Als orales Cortisonpräparat bietet sich Dexamethason (Fortecortin®) an und zwar in einer Dosierung von 24mg über 3Tage, das entspricht 3Tabletten à 8mg pro Tag. Das Fortecortin® sollte morgens zwischen 6 und 8 Uhr eingenommen werden.
  4. Es ist unsinnig, ‚Schübchen’ mit Cortison zu behandeln. ‚Schübchen’ sind schlecht definiert. Damit sind rein sensible Schübe gemeint oder Schübe, die nicht wesentlich beeinträchtigend sind.
  5. Es ist unsinnig, ‚stumme Schübe’ mit Cortison zu behandeln. ‚Stumme’ Schübe werden z.B. bei einer Kontrolluntersuchung im MRT gesehen. Sie stellen sich als frische Herde da, aber man hat nichts davon gemerkt.
  6. Es ist unsinnig, das Cortison ‚auszuschleichen’.
  7. Wenn es unsinnig ist, Cortison bei der schubförmigen MS (RRMS) zu geben, dann ist es auch unsinnig, es bei sekundär progredienter (SPMS) oder primär progredienter MS (PPMS) zu geben.
  8. Ich halte es für erwiesen, dass die Dauereinnahme von ‚ein bisschen Cortison’ unsinnig ist, aber Cortison wirkt auch nicht, wenn man es intrathekal gibt oder in Form von Cortisonpulsen.
  9. Je häufiger man Cortison gibt, desto schlechter wirkt es.
  10. Ich glaube, dass Cortison bei MS-Schüben eher schadet, als nützt. Warum? Weil es nach Cortison häufig zu Rebounds kommt und weil meiner Meinung nach, Cortison die Heilungsvorgänge im Herd beeinträchtigt und den Übergang in eine sekundär progrediente MS beschleunigt.

Mein Fazit ist: Ich würde keinen einzigen Schub mit Cortison behandeln (auch nicht eine Sehnerventzündung!) und würde mich auch von noch so netten Patienten und Patientinnen nicht erweichen lassen.

 

Wer weiß es besser: der Arzt oder der Patient?

Vor langer Zeit gab es einmal den typischen MS-Patienten, der wegen seines Frohsinns, seiner Autoritätsgläubigkeit und seiner enormen Leidensfähigkeit bei den Ärzten sehr beliebt war, aber die gute, alte Zeit ist vorbei, und dieser Typus ist nahezu ausgestorben. Viele Ärzte bedauern das. An seine Stelle ist eine neue Generation getreten, die sich im Internet auskennt und zu Widerworten neigt. Der Arzt kann davon ausgehen, dass es sich hier um Leute handelt, die sich gründlich belesen haben, wenn sie zu ihm in die Praxis kommen und mit ihm ein Problem besprechen wollen. Wer gegenüber diesen Patienten arrogant auftreten will, muss entweder viel Ahnung haben, oder er erleidet kläglich Schiffbruch.

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Copyright© und inhaltliche Verantwortung: Dr. Wolfgang Weihe