Im Dschungel der Studien (Allgemeines)

W.W. @, Dienstag, 13.02.2018, 19:58 (vor 273 Tagen)

Im Dschungel der Studien
Ich habe dieses Kapitel geschrieben, um aufzuzeigen, warum Ärzte verzweifeln, wenn sie sich ein eigenes Bild machen wollen. Sie können es gar nicht, auch wenn sie sich alle Mühe geben, und schließlich geben sie resigniert auf. Wie sehr auch MS-Betroffene in ein Gespinst von Interessen verwoben sind, wurde in einem öffentlich ausgetragenen Streit klar, in den das englische National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) verwickelt war. Dieses hatte schon 2001 die bedingungslose Kostenerstattung für Basistherapeutika abgelehnt, und war weltweit auf viel Protest von MS-Patienten gestoßen, die argwöhnten, ihnen solle etwas vorenthalten werden, was ihnen zustehe.

Die Entscheidung des NICE war mit dem Fehlen von Daten zur Langzeitwirksamkeit dieser Immuntherapeutika begründet worden. Daraufhin wurde ein Studienprojekt initiiert, welches 5.000 bis 7.000 MS-Patienten prospektiv untersuchen und dabei insbesondere deren Langzeitwirksamkeit überprüfen sollte. Anschließend sollte die Therapie einer kritischen Kosten-Nutzen-Analyse unterzogen werden ("multiple sclerosis risk sharing system").

2010 wurden im British Medical Journal (BMJ) die Zweijahresdaten dieser Studie vorgestellt. Von den ursprünglich 5.583 ausgewählten Patienten blieben letztlich nur 2.901 (etwa 55 %) übrig, die eine schubförmige MS hatten und die von Anfang bis Ende statistisch erfasst werden konnten. Um die Wirksamkeit zu beurteilen, hat man den natürlichen Verlauf der Erkrankung basierend auf Daten einer schon viel früher und völlig unabhängig beobachteten Kohorte aus Kanada hochgerechnet und als Kontrollgruppe zu Grunde gelegt. Im Vergleich zu dieser errechneten Kontrollgruppe zeigten die Patienten unter Basistherapie sogar eine Verschlechterung der Erkrankung im Sinne einer Zunahme der körperlichen Behinderung.1

Das Ergebnis schlug hohe Wellen, denn ein solches Unterfangen war nicht nur immens teuer, sondern hatte auch Haken und Ösen. Es gab zwei Hauptkritikpunkte: Der eine war die relativ magere Ausbeute von 55%, die zum Schluss ausgewertet werden konnten. So etwas macht jede Studie unglaubwürdig. Der andere war die Tatsache, dass für die Beurteilung der klinischen Wirksamkeit eine historische Kontrolle einer kanadischen Kohorte gewählt wurde. Die Daten dieser Kohorte seien nicht zeitgerecht und spiegelten nicht das gegenwärtige Bild der MS wider. Seit fast 20 Jahren sei es anerkannter Qualitätsstandard, MS-Therapiestudien mindestens mit einer Kontrollgruppe durchzuführen, die parallel und zeitgleich untersucht und behandelt wurde.

Die Situation war also undurchsichtig und die Frage nach der Wirksamkeit der Beta-Interferone blieb letztlich unentschieden, bis 2016 in den Annals of Neurology eine Studie mit dem Titel ‚Long-term evolution of multiple sclerosis disability in the treatment era’ erschien.

517 MS-Patienten wurden prospektiv über etwa 10 Jahre untersucht, wobei alle Verlaufsformen eingeschlossen wurden. Etwa 38% der schubförmigen Patienten waren bei Studienbeginn unbehandelt. Die anderen erhielten unterschiedliche immunmodulatorische Therapien. Zahlenangaben zur medikamentösen Behandlung (Medikamentenwechsel, Therapieabbruch, Cortisonbehandlungen) während der Studienlaufzeit finden sich nicht.2

Das Ergebnis wurde in der Pressemitteilung der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (DGN) von Heinz Wiendl so zusammengefasst: ‚Von 517 MS-Patienten waren knapp 17 Jahre nach Diagnosestellung noch fast 90% gehfähig.’ Und er fügte hinzu: ‚Ohne Therapie wären nach vergleichbaren epidemiologischen Studien in dieser Zeit nur etwa 50% ohne Gehhilfe oder einen Rollstuhl ausgekommen.’

Diese Ergebnisse standen trotz ähnlicher Schwachpunkte in krassem Gegensatz zu der NICE-Studie. Dankenswerterweise hat sich Jutta Scheiderbauer von der TAG die Mühe gemacht, die Studie noch einmal genau zu lesen. Sie schreibt: ‚So eindeutig die Ergebnisse sind, so methodisch fragwürdig erfolgte deren Interpretation. Nicht vergleichbare Kontrollgruppen als Beleg für einen Therapienutzen heranzuziehen, ist eigentlich ein klassischer wissenschaftlicher Anfängerfehler. Heute mittels McDonald-Diagnosekriterien identifizierte MS-Patienten sind mit historischen Kontrollgruppen nicht vergleichbar. Die Prognose heutiger MS-Patienten muss im statistischen Mittel besser sein, denn durch die MRT werden jetzt auch MS-Diagnosen bei Patienten gestellt, die früher aufgrund ihres leichten Verlaufes nicht erkannt worden wären. Aus Obduktionsfunden bei klinisch gesunden Menschen hatte man schon vor der MRT-Ära hochgerechnet, dass sich die Diagnosezahl verdoppelte, würde man diese Fälle erkennen, und dies ist mittlerweile der Fall.’

Frau Scheiderbauer kritisiert, wie Menschen durch suggestive Überschriften wie ‚Multiple Sklerose: Immer mehr Patienten leben ohne Behinderungen’ irregeleitet werden. Es werde der falsche Eindruck erzeugt, der gute Verlauf sei eine Folge der MS-Therapie, obwohl auch diese Studie hierfür keinen Anhalt biete.

2012 erschien eine weitere Studie in JAMA.3 Sie stammt aus der British Columbia Multiple Sclerosis Datenbank. In ihr werden seit 1980 die Therapieerfahrungen von etwa 80 Prozent aller Patienten, die in diesem kanadischen Teilstaat leben, erfasst. Zu den gespeicherten Daten gehört auch der EDSS, der bei den Patienten regelmäßig erhoben wird und dadurch eine Beurteilung der Krankheitsprogression erlaubt.

Die Arbeitsgruppe um Helen Tremlett hat drei Kohorten aus 2.556 Patienten verglichen. Sie waren folgendermaßen zusammengesetzt: Etwa ein Drittel der Patienten waren seit 1995 mit Beta-Interferonen behandelt worden, ein weiteres Drittel hatte diese Medikamente nicht erhalten, und die dritte „historische“ Gruppe bestand aus Patienten aus der Zeit vor Einführung der Beta-Interferone. Die durchschnittliche Beobachtungsdauer betrug in der Beta-Interferon-Gruppe 5,1 Jahre, in der zur gleichen Zeit unbehandelten Gruppe 4,0 Jahre und in der ‚historischen’ Gruppe 10,8 Jahre. Der primäre Endpunkt der Studie war der Anteil der Patienten, die 6 oder mehr Punkte auf der EDS-Skala erreicht hatten, d.h., diese Patienten benötigen für Strecken von 100 Metern einen Gehstock.
Die Autoren kommen zu dem Ergebnis, dass die Therapie mit Beta-Interferon weder im Vergleich zur gleichzeitigen noch zur historischen Vergleichsgruppe das Risiko einer Progression verminderte. Damit lässt die Studie nach median 5,1 Jahren Behandlung noch keinen langfristigen Vorteil für die Beta-Interferone erkennen.

Aber auch das ist noch nicht der Schluss der Geschichte, denn auch diese Studie wurde in einem Editorial von den Schweizer Neurologen Tobias Derfuss und Ludwig Kappos infragegestellt. Sie wiesen darauf hin, dass eine sogenannte ‚Indication Bias’ vorliege: Patienten, die mit Medikamenten behandelt würden, seien in aller Regel kränker als unbehandelte, und es ist tatsächlich nicht von der Hand zu weisen, dass Ärzte, die annehmen, ein MS-Verlauf sei vermutlich gutartig, seltener zu einer immunmodulierenden Therapie raten.

Ich möchte auf ein Dilemma hinweisen: Wenn man mit Müh und Not eine Studie durchstudiert hat, dann geht es einem wie in dem Märchen vom Hasen und dem Igel: Es wird sich immer jemand finden, der behauptet, er habe die Studie noch genauer gelesen, unerkannte Schwachpunkte geortet und außerdem gäbe es da noch eine neue Arbeit, die allerdings erst in ein paar Monaten veröffentlicht würde.

Die letztgenannte Studie z.B. ist englisch, relativ kleingedruckt und 11 Seiten lang. Um sie zu lesen, braucht man mindestens 3 Stunden und das heißt noch lange nicht, dass man sie richtig verstanden hat. Ich kann Ärzte gut verstehen, die sagen, dazu hätten sie einfach keine Zeit, und sich auf Zusammenfassungen in besser verständlichen Zeitungen verlassen, die aber oft abhängig von der Pharmaindustrie sind.

W.W.


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